Dabrafenib et Lapatinib dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la thyroïde réfractaire qui ne peut pas être retiré par chirurgie

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• Les patients doivent avoir un cancer de la thyroïde mesurable et histologiquement ou cytologiquement confirmé avec un BRAF V600E ou V600K (c. 1799 T à A et c.1799_1800TG>AA) mutation qui n'est pas considérée comme curable par chirurgie ; la confirmation se fera au Memorial Sloan Kettering (MSK); seules les tumeurs porteuses d'une mutation BRAFV600E ou BRAFV600K seront éligibles pour l'étude clinique ; Le statut BRAF sera évalué dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments); Le statut BRAF peut également être testé avec n'importe quel test approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) (tel que le test de mutation Cobas 4800 BRAF V600)

• La tumeur est considérée comme réfractaire à l'iode radioactif selon l'un des critères suivants :

  • Dose totale à vie d'iode radioactif > 600 mCi
  • Absorption d'iode radioactif absente ou insuffisante dans toutes les lésions ou dans une lésion index qui n'a jamais été réséquée ou qui n'a jamais reçu de radiothérapie externe, comme documenté sur une scintigraphie à l'iode radioactif (l'absorption insuffisante doit être confirmée par un endocrinologue ou un médecin spécialiste en médecine nucléaire)
  • Progression de la maladie (par imagerie ou thyroglobuline) dans les 6 mois suivant le traitement à l'iode radioactif
  • Lésion avide de fludésoxyglucose F 18 (FDG) (maximum variable d'absorption standard [SUVmax] >= 3) sur une tomographie par émission de positrons (TEP) au FDG

• Aucun traitement récent pour le cancer de la thyroïde tel que défini comme :

  • Aucun traitement à l'iode radioactif n'est autorisé s'il est administré < 3 mois avant le début de ce protocole de traitement ; une étude diagnostique utilisant < 10 mCi d'iode radioactif (RAI) n'est pas considérée comme une thérapie à l'iode radioactif
  • Pas de radiothérapie externe < 4 semaines avant le début du traitement sur ce protocole
  • Aucune chimiothérapie ou thérapie ciblée (par exemple, inhibiteur de la tyrosine kinase) n'est autorisée < 4 semaines avant le début du traitement
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 ou Karnofsky >= 60 %
• Espérance de vie supérieure à 2 mois
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne doit présenter aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC)> = 1,2 x 10 ^ 9 / L, dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• Hémoglobine > = 9 g/dL, dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• Plaquettes > = 100 x 10^9/L, dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• Bilirubine = < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement, à l'exception des sujets atteints du syndrome de Gilbert connu, dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN institutionnelle, dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• Créatinine sanguine =< 1,5 mg/dL (si la créatinine sanguine est > 1,5 mg/dL, calculer la clairance de la créatinine en utilisant la méthode standard de Cockcroft et Gault ou en utilisant une collecte d'urine de 24 heures pour la créatinine ; la clairance de la créatinine doit être > 50 mL/min), dans 2 semaines de la première dose du traitement à l'étude
• Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,3 x LSN institutionnelle ; les sujets recevant un traitement anticoagulant peuvent être autorisés à participer avec un PT/INR/PTT établi dans la plage thérapeutique avant la randomisation ; les sujets seront éligibles s'il est déterminé par un hématologue que la cause n'est pas associée à un saignement clinique (par exemple, déficit en facteur XII), dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche> = limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO), dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
• Les effets du dabrafenib sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison et parce que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode barrière de contrôle des naissances, ou abstinence ; la contraception hormonale n'est pas autorisée en raison de interactions pouvant rendre les contraceptifs hormonaux inefficaces) pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 2 semaines après le traitement par le dabrafenib ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

• Le patient doit accepter de permettre 3 biopsies distinctes de toute lésion maligne ; les biopsies ne sont pas nécessaires si :

  • La tumeur n'est pas considérée comme accessible par l'investigateur ou la personne effectuant la biopsie (il est déterminé que le risque est trop élevé en raison de l'emplacement à proximité d'organes vitaux ou d'un trop grand risque d'événement indésirable)
  • Le patient est sous anticoagulation et il serait dangereux de suspendre temporairement l'anticoagulation
  • Consentement du chercheur principal (PI) à ne pas faire de biopsie
  • Un minimum de 8 sujets doit participer à la partie biopsie de l'étude

Critère d'exclusion:

• Traitement anticancéreux systémique antérieur (chimiothérapie à toxicité retardée, radiothérapie extensive, immunothérapie, thérapie biologique ou vaccinothérapie) au cours des 3 dernières semaines ; schémas de chimiothérapie sans toxicité retardée au cours des 2 dernières semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 28 jours (ou cinq demi-vies, selon la plus courte ; avec un minimum de 14 jours à compter de la dernière dose) précédant la première dose du traitement à l'étude et pendant l'étude

• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ; les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) ou du cytochrome P450, famille 2, sous-famille C, polypeptide 8 (CYP2C8) ne sont pas éligibles ; l'utilisation actuelle ou le traitement en cours prévu avec : des plantes médicinales (par exemple, le millepertuis), ou des inhibiteurs ou inducteurs puissants de la glycoprotéine P (Pgp) ou de la protéine 1 de résistance au cancer du sein (Bcrp1) doivent également être exclus ; il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour de ces agents ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes

  • Interdits : inducteurs puissants du CYP3A ou du CYP2C8, car les concentrations de dabrafenib peuvent être diminuées

    • Antibiotiques : agents de la classe de la rifamycine (p. ex., rifampicine, rifabutine, rifapentine)
    • Anticonvulsivant : carbamazépine, oxcarbazépine phénobarbital, phénytoïne, s-méphénytoïne
    • Divers : bosentan, millepertuis

  • Interdit : inhibiteurs puissants du CYP3A ou du CYP2C8, car les concentrations de dabrafenib peuvent être augmentées

    • Antibiotiques : clarithromycine, télithromycine, troléandomycine
    • Antidépresseur : néfazodone
    • Antifongiques : itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole
    • Hyperlipidémie : gemfibrozil
    • Antirétroviral : ritonavir, saquinavir, atazanavir
    • Divers : conivaptan
• Toxicité non résolue du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) grade 2 ou supérieur d'un traitement anticancéreux antérieur, sauf l'alopécie ; dans des cas spécifiques, sera autorisé avec l'autorisation du chercheur principal
• Patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous antiviraux et/ou le nombre de grappes de différenciation (CD)4 est insuffisant (< 500) ; si aucune condition n'existe, les patients séropositifs sont éligibles
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (à l'exception de l'infection par le VHB et le VHC éliminée, qui sera autorisée)
• Présence d'une tumeur maligne invasive autre que l'indication de l'étude dans le cadre de cet essai dans les 3 ans suivant l'inscription à l'étude, à l'exception du carcinome in situ CIS, des carcinomes épidermoïdes de la peau ou du carcinome basocellulaire de la peau ; un diagnostic de malignité invasive dans les 3 ans est autorisé si le taux de guérison est estimé à > 80 % et qu'il n'y a eu aucun signe de maladie au cours de l'année écoulée
• Les patients ayant des antécédents de tumeurs porteuses d'une mutation RAS ne sont pas éligibles, quel que soit l'intervalle par rapport à l'étude en cours ; Remarque : le test RAS prospectif n'est pas requis ; cependant, si les résultats des tests RAS précédents sont connus, ils doivent être utilisés pour évaluer l'éligibilité
• Métastases cérébrales symptomatiques ou nécessitant des corticoïdes (sauf inhalés) ; les sujets doivent également être hors anticonvulsivants inducteurs enzymatiques pendant> 4 semaines

• Antécédents ou preuves de risques cardiovasculaires, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde ou angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent au cours des 24 dernières semaines précédant la randomisation
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque actuelle de classe II, III ou IV, telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
  • Défibrillateurs intra-cardiaques
  • Morphologie valvulaire cardiaque anormale (>= grade 2) documentée par ECHO ; (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une légère régurgitation/sténose] peuvent être inclus dans l'étude ); les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas être inclus dans l'étude
  • Antécédents ou preuves d'arythmies cardiaques non contrôlées cliniquement significatives ; clarification : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlés pendant > 30 jours avant l'administration sont éligibles
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
• Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés aux traitements à l'étude, à leurs excipients et/ou au diméthylsulfoxyde (DMSO)
• Maladie médicale ou psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le dabrafenib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le dabrafenib ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude