Dabrafenib a lapatinib při léčbě pacientů s refrakterním karcinomem štítné žlázy, který nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu, která je metastázující nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní opatření nebo již nejsou účinná
• Pacienti musí mít měřitelný a histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom štítné žlázy s BRAF V600E nebo V600K (c. mutace 1799 T na A a c.1799_1800TG>AA), která není považována za vyléčitelnou chirurgicky; potvrzení bude provedeno v Memorial Sloan Kettering (MSK); pro klinickou studii budou vhodné pouze nádory s mutací BRAFV600E nebo BRAFV600K; Status BRAF bude posouzen v laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA); Stav BRAF lze také testovat jakýmkoli testem schváleným Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) (jako je Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test)

• Nádor je považován za odolný vůči radioaktivnímu jódu podle kteréhokoli z následujících kritérií:

  • Celková celoživotní dávka radioaktivního jódu > 600 mCi
  • Chybějící nebo nedostatečná absorpce radioaktivního jódu buď ve všech lézích, nebo v indexové lézi, která nebyla nikdy resekována nebo podstoupila externí radiační terapii, jak je dokumentováno skenováním radioaktivního jódu (nedostatečné vychytávání musí potvrdit buď endokrinolog nebo lékař nukleární medicíny)
  • Progrese onemocnění (zobrazením nebo tyreoglobulinem) do 6 měsíců po léčbě radioaktivním jódem
  • Léze avidní fludeoxyglukózy F 18 (FDG) (standardní variabilní maximum vychytávání [SUVmax] >= 3) na FDG-pozitronové emisní tomografii (PET)

• Žádná nedávná léčba rakoviny štítné žlázy, jak je definována jako:

  • Žádná terapie radioaktivním jódem není povolena, pokud je podána < 3 měsíce před zahájením této protokolární terapie; diagnostická studie využívající < 10 mCi radioaktivního jódu (RAI) se nepovažuje za terapii radioaktivním jódem
  • Žádná externí radiační terapie < 4 týdny před zahájením terapie podle tohoto protokolu
  • Žádná chemoterapie nebo cílená terapie (např. inhibitor tyrozinkinázy) není povolena < 4 týdny před zahájením léčby
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 nebo Karnofsky >= 60 %
• Předpokládaná délka života delší než 2 měsíce
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,2 x 10^9/l, během 2 týdnů od první dávky studijní léčby
• Hemoglobin >= 9 g/dl, během 2 týdnů od první dávky studijní léčby
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l, během 2 týdnů od první dávky studijní léčby
• Bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) s výjimkou subjektů se známým Gilbertovým syndromem, do 2 týdnů od první dávky studijní léčby
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x institucionální ULN, do 2 týdnů od první dávky studijní léčby
• Kreatinin v krvi =< 1,5 mg/dl (pokud je kreatinin v krvi > 1,5 mg/dl, vypočítejte clearance kreatininu pomocí standardní metody Cockcroft a Gault nebo pomocí 24hodinového sběru moči pro stanovení kreatininu; clearance kreatininu musí být > 50 ml/min), během 2 týdny po první dávce studijní léčby
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,3 x ústavní ULN; subjektům podstupujícím antikoagulační léčbu může být umožněno účastnit se PT/INR/PTT stanoveného v terapeutickém rozmezí před randomizací; subjekty budou způsobilé, pokud hematolog určí, že příčina nesouvisí s klinickým krvácením (např. nedostatek faktoru XII), do 2 týdnů od první dávky studijní léčby
• Ejekční frakce levé komory >= ústavní dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO), do 2 týdnů od první dávky studijní léčby
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od první dávky hodnocené léčby
• Účinky dabrafenibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože ostatní terapeutická činidla použitá v této studii jsou známá jako teratogenní, musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence; hormonální antikoncepce není povolena kvůli drogám interakce, které mohou způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce) po dobu účasti ve studii a alespoň 2 týdny po léčbě dabrafenibem; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

• Pacient musí souhlasit s umožněním 3 samostatných biopsií jakékoli maligní léze; biopsie není nutné provádět, pokud:

  • Nádor není považován za přístupný ani zkoušejícím, ani osobou provádějící biopsii (je stanoveno, že riziko je příliš vysoké kvůli umístění v blízkosti životně důležitých orgánů nebo příliš velké riziko nežádoucí příhody)
  • Pacient je na antikoagulaci a nebylo by bezpečné dočasně antikoagulaci držet
  • Souhlas hlavního zkoušejícího (PI) s tím, že nebude provedena biopsie
  • Bioptické části studie se musí zúčastnit minimálně 8 subjektů

Kritéria vyloučení:

• předchozí systémová protinádorová terapie (chemoterapie s opožděnou toxicitou, extenzivní radiační terapie, imunoterapie, biologická terapie nebo vakcinační terapie) během posledních 3 týdnů; chemoterapeutické režimy bez opožděné toxicity během posledních 2 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Užívání jiných hodnocených léků během 28 dnů (nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší; s minimálně 14 dny od poslední dávky) před první dávkou studijní léčby a během studie

• Současné užívání zakázaných léků; pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A) nebo cytochrom P450, rodina 2, podrodina C, polypeptid 8 (CYP2C8), nejsou způsobilí; současné užívání nebo zamýšlená pokračující léčba pomocí: rostlinných přípravků (např. třezalka tečkovaná) nebo silných inhibitorů nebo induktorů P-glykoproteinu (Pgp) nebo proteinu 1 rezistence rakoviny prsu (Bcrp1); je důležité pravidelně konzultovat často aktualizovaný seznam těchto látek; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt

  • Zakázáno: silné induktory CYP3A nebo CYP2C8, protože koncentrace dabrafenibu mohou být sníženy

    • Antibiotika: látky třídy rifamycinu (např. rifampin, rifabutin, rifapentin)
    • Antikonvulziva: karbamazepin, oxkarbazepin fenobarbital, fenytoin, s-mefenytoin
    • Různé: bosentan, třezalka tečkovaná

  • Zakázáno: silné inhibitory CYP3A nebo CYP2C8, protože koncentrace dabrafenibu mohou být zvýšeny

    • Antibiotika: klarithromycin, telithromycin, troleandomycin
    • Antidepresivum: nefazodon
    • Antimykotika: itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol
    • Hyperlipidémie: gemfibrozil
    • Antiretrovirové: ritonavir, saquinavir, atazanavir
    • Různé: conivaptan
• Nevyřešená toxicita Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute, verze 4.0 (NCI CTCAE v4.0) stupeň 2 nebo vyšší z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie; ve zvláštních případech bude povoleno se svolením hlavního řešitele
• Pacienti s pozitivním virem lidské imunodeficience (HIV) užívající antivirotika a/nebo počet shluků diferenciace (CD)4 je nedostatečný (< 500); pokud neexistuje ani jeden stav, jsou způsobilí HIV pozitivní pacienti
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Anamnéza infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (s výjimkou vyléčené infekce HBV a HCV, která bude povolena)
• Přítomnost invazivní malignity jiné než indikace studie v rámci této studie do 3 let od zařazení do studie s výjimkou karcinomu in situ CIS, spinocelulárního karcinomu kůže nebo bazaliomu kůže; Diagnóza invazivní malignity do 3 let je povolena, pokud je míra vyléčení pociťována jako > 80 % a v posledním roce nebyly žádné známky onemocnění
• Pacienti s anamnézou nádorů s pozitivní mutací RAS nejsou vhodní bez ohledu na interval od aktuální studie; Poznámka: prospektivní testování RAS není vyžadováno; pokud jsou však známy výsledky předchozího testování RAS, musí být použity při posuzování způsobilosti
• Mozkové metastázy, které jsou symptomatické nebo vyžadují kortikosteroidy (kromě inhalačních); subjekty také musí být mimo antikonvulziva indukující enzymy po dobu > 4 týdnů

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárních rizik včetně některého z následujících:

  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování během posledních 24 týdnů před randomizací
  • Anamnéza nebo důkaz současného srdečního selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)
  • Intrakardiální defibrilátory
  • Abnormální morfologie srdeční chlopně (>= stupeň 2) dokumentovaná ECHO; (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]); jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných srdečních arytmií; objasnění: způsobilí jsou jedinci s fibrilací síní kontrolovanou > 30 dní před podáním dávky
  • Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou, jejich pomocné látky a/nebo dimethylsulfoxid (DMSO)
• Zdravotní nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu možného teratogenního nebo abortivního účinku; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky dabrafenibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena dabrafenibem; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii