Дабрафениб и лапатиниб в лечении пациентов с рефрактерным раком щитовидной железы, который не может быть удален хирургическим путем

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные меры не существуют или более не эффективны.
• Пациенты должны иметь измеримый и гистологически или цитологически подтвержденный рак щитовидной железы с BRAF V600E или V600K (ок. 1799 T to A и c.1799_1800TG>AA) мутация, которая не считается излечимой хирургическим путем; подтверждение будет сделано в Memorial Sloan Kettering (MSK); только опухоли с мутацией BRAFV600E или BRAFV600K могут участвовать в клиническом исследовании; Статус BRAF будет оцениваться в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками к улучшению клинических лабораторий (CLIA); Статус BRAF также можно проверить с помощью любого теста, одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (например, тест на мутацию Cobas 4800 BRAF V600).

• Опухоль считается рефрактерной к радиоактивному йоду по любому из следующих критериев:

  • Суммарная пожизненная доза радиоактивного йода > 600 мКи
  • Отсутствие или недостаточное поглощение радиоактивного йода во всех поражениях или в указательном поражении, которое никогда не подвергалось резекции или не подвергалось дистанционной лучевой терапии, как это задокументировано при сканировании с радиоактивным йодом (недостаточное поглощение должно быть подтверждено либо эндокринологом, либо врачом ядерной медицины)
  • Прогрессирование заболевания (по данным визуализации или тиреоглобулина) в течение 6 месяцев после лечения радиоактивным йодом
  • Флудеоксиглюкоза F 18 (FDG)-зависимое поражение (стандартный переменный максимум поглощения [SUVmax] >= 3) на скане FDG-позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)

• Отсутствие недавнего лечения рака щитовидной железы, определяемого как:

  • Терапия радиоактивным йодом не допускается, если она проводится менее чем за 3 месяца до начала лечения по этому протоколу; диагностическое исследование с использованием < 10 мКи радиоактивного йода (RAI) не считается терапией радиоактивным йодом
  • Никакая дистанционная лучевая терапия < 4 недель до начала терапии по этому протоколу
  • Химиотерапия или таргетная терапия (например, ингибитор тирозинкиназы) запрещены менее чем за 4 недели до начала терапии.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 или Карновского >= 60%
• Ожидаемая продолжительность жизни более 2 месяцев
• Способен проглатывать и удерживать пероральные лекарства и не должен иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1,2 x 10^9/л в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Гемоглобин >= 9 г/дл в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением субъектов с установленным синдромом Жильбера, в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН учреждения в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Креатинин крови = < 1,5 мг/дл (если креатинин крови > 1,5 мг/дл, рассчитайте клиренс креатинина, используя стандартный метод Кокрофта и Голта, или используя 24-часовой сбор мочи для определения креатинина; клиренс креатинина должен быть > 50 мл/мин), в пределах 2 недели приема первой дозы исследуемого препарата
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,3 x ВГН учреждения; субъекты, получающие антикоагулянтную терапию, могут быть допущены к участию с ПВ/МНО/ЧЧВ, установленными в пределах терапевтического диапазона до рандомизации; субъекты будут иметь право на участие, если гематолог определит, что причина не связана с клиническим кровотечением (например, дефицит фактора XII), в течение 2 недель после первой дозы исследуемого лечения.
• Фракция выброса левого желудочка > = установленный нижний предел нормы (LLN) по эхокардиограмме (ECHO) в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.
• Воздействие дабрафениба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине, а также потому, что другие терапевтические средства, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста должны согласиться на использование адекватной контрацепции (барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание; взаимодействия, которые могут привести к неэффективности гормональных контрацептивов) в течение всего периода участия в исследовании и не менее 2 недель после лечения дабрафенибом; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

• Пациент должен согласиться на 3 отдельные биопсии любого злокачественного образования; биопсию не нужно делать, если:

  • Опухоль не считается доступной ни для исследователя, ни для лица, проводящего биопсию (определяется, что риск слишком высок из-за расположения рядом с жизненно важными органами или слишком велик риск неблагоприятного события)
  • Пациент находится на антикоагулянтной терапии, и было бы небезопасно временно приостановить прием антикоагулянтов.
  • Согласие главного исследователя (PI) не делать биопсию
  • В биопсийной части исследования должны участвовать минимум 8 субъектов.

Критерий исключения:

• предшествующая системная противораковая терапия (химиотерапия с отсроченной токсичностью, обширная лучевая терапия, иммунотерапия, биологическая терапия или вакцинотерапия) в течение последних 3 недель; режимы химиотерапии без отсроченной токсичности в течение последних 2 недель, предшествующих первой дозе исследуемого препарата
• Использование других исследуемых препаратов в течение 28 дней (или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче; минимум 14 дней с момента последней дозы) до первой дозы исследуемого препарата и во время исследования.

• текущий прием запрещенного препарата; пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A (CYP3A) или цитохрома P450, семейства 2, подсемейства C, полипептида 8 (CYP2C8), не подходят; Также следует исключить текущее использование или предполагаемое продолжающееся лечение: растительными лекарственными средствами (например, зверобоем) или сильными ингибиторами или индукторами P-гликопротеина (Pgp) или белка 1 резистентности рака молочной железы (Bcrp1); важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку этих агентов; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт

  • Запрещены: сильные индукторы CYP3A или CYP2C8, так как концентрация дабрафениба может снижаться.

    • Антибиотики: агенты класса рифамицина (например, рифампин, рифабутин, рифапентин)
    • Противосудорожные средства: карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, s-мефенитоин.
    • Разное: бозентан, зверобой

  • Запрещены: сильные ингибиторы CYP3A или CYP2C8, так как концентрация дабрафениба может повышаться.

    • Антибиотики: кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин.
    • Антидепрессант: нефазодон
    • Противогрибковые препараты: итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол.
    • Гиперлипидемия: гемфиброзил
    • Антиретровирусные: ритонавир, саквинавир, атазанавир
    • Разное: кониваптан
• Неразрешенная токсичность в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0 (NCI CTCAE v4.0), степень 2 или выше, связанная с предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции; в особых случаях допускается с разрешения главного исследователя
• У пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающих противовирусные препараты, и/или количество кластеров дифференцировки (CD)4 является недостаточным (< 500); если ни одно из условий не существует, ВИЧ-позитивные пациенты имеют право
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС) в анамнезе (за исключением вылеченной инфекции ВГВ и ВГС, которая будет разрешена)
• Наличие инвазивного злокачественного новообразования, отличного от показаний для исследования в рамках этого исследования, в течение 3 лет после включения в исследование, за исключением рака in situ CIS, плоскоклеточного рака кожи или базально-клеточного рака кожи; диагноз инвазивного злокачественного новообразования в течение 3 лет допускается, если частота излечения составляет > 80% и в течение последнего года не было признаков заболевания.
• Пациенты с опухолями с положительными мутациями RAS в анамнезе не подходят независимо от интервала от текущего исследования; Примечание: проспективное тестирование по УЗВ не требуется; однако, если известны результаты предыдущего тестирования RAS, их необходимо использовать при оценке приемлемости.
• Метастазы в головной мозг, которые являются симптоматическими или требуют кортикостероидов (кроме ингаляционных); субъекты также не должны принимать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, в течение > 4 недель.

• История или доказательства сердечно-сосудистых рисков, включая любое из следующего:

  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 24 недель до рандомизации
  • История или признаки текущей сердечной недостаточности класса II, III или IV, как это определено системой функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • Внутрисердечные дефибрилляторы
  • Аномальная морфология сердечного клапана (>= степень 2), подтвержденная ЭХО; (субъекты с аномалиями 1 степени [т.е. легкой регургитацией/стенозом] могут быть включены в исследование); субъекты с умеренным утолщением клапанов не должны быть включены в исследование
  • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых сердечных аритмий; уточнение: субъекты с мерцательной аритмией, контролируемой в течение > 30 дней до введения дозы, подходят
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
• Известная немедленная или отсроченная реакция гиперчувствительности или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически связанным с исследуемым лечением, их вспомогательными веществами и/или диметилсульфоксидом (ДМСО)
• Медицинское или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования из-за потенциального тератогенного или абортивного эффекта; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению дабрафенибом матери, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится дабрафенибом; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.