手術で切除できない難治性甲状腺がん患者の治療におけるダブラフェニブとラパチニブ

包含基準:

• -患者は、組織学的に確認された転移性または切除不能な悪性腫瘍を持っている必要があり、標準的な治療法が存在しないか、もはや効果的ではありません
• -患者は、BRAF V600EまたはV600K（c. 1799 T から A および c.1799_1800TG>AA) の突然変異で、手術によって治癒するとは考えられていません。確認はメモリアル スローン ケタリング (MSK) で行われます。 BRAFV600E または BRAFV600K 変異を有する腫瘍のみが臨床試験の対象となります。 BRAF ステータスは、Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) 認定検査室で評価されます。 BRAF ステータスは、食品医薬品局 (FDA) が承認したテスト (Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test など) でテストすることもできます。

• 腫瘍は、以下の基準のいずれかによって放射性ヨウ素不応性であると見なされます。

  • 放射性ヨウ素の総生涯線量 > 600 mCi
  • -放射性ヨウ素スキャンで記録された、すべての病変または切除されていない、または外部ビーム放射線療法を受けたことがない指標病変のいずれかにおける放射性ヨウ素の取り込みの欠如または不十分（不十分な取り込みは、内分泌学者または核医学医のいずれかによって確認される必要があります）
  • -放射性ヨウ素治療の6か月以内の疾患の進行（画像検査またはサイログロブリンによる）
  • -フルデオキシグルコース F 18 (FDG)-avid 病変 (標準取り込み変数最大値 [SUVmax] >= 3)、FDG-陽電子放出断層撮影 (PET) スキャン

• 次のように定義された甲状腺がんに対する最近の治療はありません。

  • このプロトコル療法の開始前に 3 か月以内に放射性ヨウ素療法を行った場合、放射性ヨウ素療法は許可されません。 10 mCi 未満の放射性ヨウ素 (RAI) を使用した診断研究は、放射性ヨウ素療法とは見なされません。
  • -このプロトコルでの治療開始前の4週間未満の外照射療法なし
  • -化学療法または標的療法（チロシンキナーゼ阻害剤など）は、治療開始の4週間前までは許可されていません
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜1またはカルノフスキー> = 60％
• 2か月以上の平均余命
• -経口薬を飲み込んで保持することができ、吸収不良症候群や胃や腸の大切除などの吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常があってはなりません
• -絶対好中球数（ANC）> = 1.2 x 10 ^ 9 / L、研究治療の最初の投与から2週間以内
• -ヘモグロビン> = 9 g / dL、研究治療の最初の投与から2週間以内
• -血小板> = 100 x 10 ^ 9 / L、研究治療の最初の投与から2週間以内
• -ビリルビン= <1.5 x施設の正常上限（ULN） 既知のギルバート症候群の被験者を除く、研究治療の最初の投与から2週間以内
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）= <2.5 x 施設ULN、研究治療の最初の投与から2週間以内
• 血中クレアチニン =< 1.5 mg/dL (血中クレアチニンが > 1.5 mg/dL の場合、標準のコッククロフト アンド ゴート法またはクレアチニンの 24 時間尿収集を使用してクレアチニン クリアランスを計算します。クレアチニン クリアランスは > 50 mL/min でなければなりません)。研究治療の最初の投与の2週間
• プロトロンビン時間 (PT)/国際正規化比 (INR) および部分トロンボプラスチン時間 (PTT) =< 1.3 x 機関の ULN;抗凝固療法を受けている被験者は、無作為化の前に治療範囲内で確立された PT/INR/PTT に参加することが許可される場合があります。被験者は、原因が臨床的出血（例えば、第XII因子の欠乏）に関連していないと血液学者によって決定された場合、試験治療の最初の投与から2週間以内に適格となる
• -左心室駆出率>=心エコー図（ECHO）による施設の正常下限（LLN）、研究治療の最初の投与から2週間以内
• -出産の可能性のある女性は、試験治療の最初の投与から7日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません
• 発育中のヒト胎児に対するダブラフェニブの影響は不明です。この理由と、この試験で使用される他の治療薬は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性は、適切な避妊法（避妊のバリア法または禁欲; ホルモン避妊法は薬物間避妊のため許可されていません）を使用することに同意する必要があります。ホルモン避妊薬を無効にする可能性のある相互作用）研究参加期間中、およびダブラフェニブによる治療後少なくとも2週間;この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

• 患者は、悪性病変の 3 つの別々の生検を許可することに同意する必要があります。以下の場合、生検を行う必要はありません。

  • 腫瘍は、研究者または生検を実施する人によってアクセス可能であるとは見なされません (重要な臓器の近くに位置するか、有害事象のリスクが大きすぎるためにリスクが高すぎると判断されます)。
  • 患者は抗凝固療法を受けており、抗凝固療法を一時的に保留することは安全ではありません
  • -生検を行わないことへの主任研究者（PI）の同意
  • -最低8人の被験者が研究の生検部分に参加する必要があります

除外基準:

• -過去3週間以内の以前の全身抗がん療法（遅延毒性を伴う化学療法、広範な放射線療法、免疫療法、生物学的療法、またはワクチン療法）; -研究治療の最初の投与前の過去2週間以内に遅延毒性のない化学療法レジメン
• -28日以内の他の治験薬の使用（または5つの半減期のいずれか短い方;最後の投与から最低14日） 研究治療の最初の投与前および研究中

• 禁止薬物の現在の使用; -シトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA（CYP3A）またはシトクロムP450、ファミリー2、サブファミリーC、ポリペプチド8（CYP2C8）の強力な阻害剤または誘導剤である薬物または物質を受けている患者は不適格です。薬草療法（セントジョンズワートなど）、または P 糖タンパク質（Pgp）または乳がん耐性タンパク質 1（Bcrp1）の強力な阻害剤または誘導剤の現在の使用または継続中の治療も除外する必要があります。これらのエージェントの頻繁に更新されるリストを定期的に参照することが重要です。登録/インフォームドコンセント手順の一環として、患者は他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合の対処方法についてカウンセリングを受けます。ハーブ製品

  • 禁止：ダブラフェニブの濃度が低下する可能性があるため、CYP3AまたはCYP2C8の強力な誘導物質

    • 抗生物質：リファマイシン系薬剤（例：リファンピン、リファブチン、リファペンチン）
    • 抗けいれん薬：カルバマゼピン、オキシカルバゼピンフェノバルビタール、フェニトイン、s-メフェニトイン
    • その他：ボセンタン、セントジョンズワート

  • 禁止: ダブラフェニブの濃度が上昇する可能性があるため、CYP3A または CYP2C8 の強力な阻害剤

    • 抗生物質：クラリスロマイシン、テリスロマイシン、トロレアンドマイシン
    • 抗うつ薬：ネファゾドン
    • 抗真菌剤：イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール
    • 高脂血症：ゲムフィブロジル
    • 抗レトロウイルス薬：リトナビル、サキナビル、アタザナビル
    • その他：コニバプタン
• -国立がん研究所の有害事象の共通用語基準、バージョン4.0（NCI CTCAE v4.0）の未解決の毒性は、以前の抗がん療法からのグレード2以上で、脱毛症を除く;特定のケースでは、主任研究者の許可を得て許可されます
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性患者で、抗ウイルス薬および/または分化クラスター (CD)4 数が不十分 (< 500);どちらの条件も存在しない場合、HIV 陽性患者は対象となります
• -進行中または活動的な感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• -B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染の病歴（許可されるHBVおよびHCV感染のクリアを除く）
• -この試験に基づく研究適応以外の浸潤性悪性腫瘍の存在 研究登録から3年以内の CIS、皮膚の扁平上皮癌、または皮膚の基底細胞癌を除く;治癒率が 80% を超えており、過去 1 年間に疾患の証拠がなかった場合、3 年以内に浸潤性悪性腫瘍の診断が許可されます。
• RAS変異陽性腫瘍の既往歴のある患者は、現在の研究からの間隔に関係なく適格ではありません。注: 前向き RAS テストは必要ありません。ただし、以前の RAS テストの結果がわかっている場合は、適格性の評価に使用する必要があります。
• -症候性またはコルチコステロイドを必要とする脳転移（吸入を除く）; -被験者はまた、4週間以上酵素誘発性抗けいれん薬を服用していない必要があります

• -次のいずれかを含む心血管リスクの履歴または証拠：

  • -無作為化前の過去24週間以内の急性冠症候群（心筋梗塞または不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴
  • -ニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能分類システムで定義されている現在のクラスII、III、またはIVの心不全の病歴または証拠
  • 心臓内除細動器
  • -ECHOによって文書化された異常な心臓弁の形態（> =グレード2）; (グレード 1 の異常 [すなわち、軽度の逆流/狭窄] を持つ被験者は、研究に参加できます);中等度の弁肥厚のある被験者は研究に参加すべきではありません
  • -現在の臨床的に重要な制御されていない心不整脈の病歴または証拠;明確化：投与前に30日を超えて心房細動が制御されている被験者は適格です
  • -収縮期血圧> 140 mmHgおよび/または拡張期血圧として定義される治療不応性高血圧 降圧療法では制御できない
• -既知の即時型または遅延型過敏症反応または化学的に研究に関連する薬物に対する特異性 治療、その賦形剤、および/またはジメチルスルホキシド（DMSO）
• -研究要件の遵守を制限する医学的または精神医学的疾患/社会的状況
• 妊娠中の女性は、催奇形性または流産作用の可能性があるため、この研究から除外されています。ダブラフェニブによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がダブラフェニブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります