Dabrafenib och Lapatinib vid behandling av patienter med refraktär sköldkörtelcancer som inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt bekräftade maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva
• Patienterna måste ha mätbar och histologiskt eller cytologiskt bekräftad sköldkörtelcancer med en BRAF V600E eller V600K (ca. 1799 T till A och c.1799_1800TG>AA) mutation som inte anses botas genom kirurgi; bekräftelse kommer att göras på Memorial Sloan Kettering (MSK); endast tumörer med en BRAFV600E- eller BRAFV600K-mutation kommer att vara berättigade till den kliniska studien; BRAF-status kommer att bedömas i ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certifierat laboratorium; BRAF-status kan också testas med alla Food and Drug Administration (FDA)-godkända tester (som Cobas 4800 BRAF V600 mutationstest)

• Tumören anses vara radioaktivt jod-refraktär enligt något av följande kriterier:

  • Total livstidsdos av radioaktivt jod > 600 mCi
  • Frånvarande eller otillräckligt upptag av radioaktivt jod i antingen alla skador eller en indexskada som aldrig har resekerats eller fått extern strålbehandling enligt en undersökning av radioaktivt jod (otillräckligt upptag måste bekräftas av antingen en endokrinolog eller nukleärmedicinsk läkare)
  • Sjukdomsprogression (genom bildbehandling eller tyroglobulin) inom 6 månader efter behandling med radioaktivt jod
  • Fludeoxiglukos F 18 (FDG)-ivrig lesion (standardupptag variabel maximum [SUVmax] >= 3) på en FDG-positronemissionstomografi (PET) skanning

• Ingen ny behandling för sköldkörtelcancer definierad som:

  • Ingen radioaktiv jodbehandling är tillåten om den ges < 3 månader innan denna protokollbehandling påbörjas; en diagnostisk studie med < 10 mCi radioaktivt jod (RAI) anses inte som radioaktiv jodbehandling
  • Ingen extern strålbehandling < 4 veckor innan behandlingen påbörjas enligt detta protokoll
  • Ingen kemoterapi eller målinriktad behandling (t.ex. tyrosinkinashämmare) är tillåten < 4 veckor före behandlingsstart
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1 eller Karnofsky >= 60 %
• Förväntad livslängd på mer än 2 månader
• Kan svälja och behålla oral medicin och får inte ha några kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,2 x 10^9/L, inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
• Hemoglobin >= 9 g/dL, inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
• Trombocyter >= 100 x 10^9/L, inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
• Bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) förutom försökspersoner med känt Gilberts syndrom, inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x institutionell ULN, inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
• Blodkreatinin =< 1,5 mg/dL (om blodkreatinin är > 1,5 mg/dL, beräkna kreatininclearance med standardmetoden Cockcroft och Gault eller med en 24-timmars urinuppsamling för kreatinin; kreatininclearance måste vara > 50 ml/min), inom 2 veckor av den första dosen av studiebehandlingen
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,3 x institutionell ULN; försökspersoner som får antikoaguleringsbehandling kan tillåtas delta med PT/INR/PTT etablerad inom det terapeutiska området före randomisering; försökspersoner kommer att vara berättigade om det fastställs av en hematolog att orsaken inte är associerad med klinisk blödning (t.ex. brist på faktor XII), inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion >= institutionell nedre normalgräns (LLN) med ekokardiogram (ECHO), inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen
• Effekterna av dabrafenib på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning och eftersom andra terapeutiska medel som används i denna prövning är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel (barriärmetod för preventivmedel eller abstinens; hormonell preventivmetod är inte tillåten på grund av droger). interaktioner som kan göra hormonella preventivmedel ineffektiva) under hela studiedeltagandet och i minst 2 veckor efter behandling med dabrafenib; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

• Patienten måste acceptera att tillåta 3 separata biopsier av alla elakartade lesioner; biopsier behöver inte göras om:

  • Tumör anses inte vara tillgänglig av vare sig utredaren eller personen som utför biopsi (det fastställs att risken är för hög på grund av placering nära vitala organ eller för stor risk för en biverkning)
  • Patienten går på antikoagulation och det skulle vara osäkert att tillfälligt uppehålla antikoagulationen
  • Samtycke från huvudutredaren (PI) till att inte låta göra en biopsi
  • Minst 8 försökspersoner måste delta i biopsidelen av studien

Exklusions kriterier:

• Tidigare systemisk anti-cancerterapi (kemoterapi med fördröjd toxicitet, omfattande strålbehandling, immunterapi, biologisk terapi eller vaccinterapi) inom de senaste 3 veckorna; kemoterapiregimer utan fördröjd toxicitet under de senaste 2 veckorna före den första dosen av studiebehandlingen
• Användning av andra prövningsläkemedel inom 28 dagar (eller fem halveringstider, beroende på vilket som är kortast; med minst 14 dagar från den sista dosen) före den första dosen av studiebehandlingen och under studien

• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel; patienter som får några läkemedel eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A) eller cytokrom P450, familj 2, underfamilj C, polypeptid 8 (CYP2C8) är inte berättigade; aktuell användning av, eller avsedd pågående behandling med: naturläkemedel (t.ex. johannesört), eller starka hämmare eller inducerare av P-glykoprotein (Pgp) eller bröstcancerresistensprotein 1 (Bcrp1) bör också uteslutas; det är viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista över dessa agenter; som en del av inskrivningen/informerat samtycke, kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt

  • Förbjudet: starka inducerare av CYP3A eller CYP2C8, eftersom koncentrationerna av dabrafenib kan minska

    • Antibiotika: medel av rifamycinklass (t.ex. rifampin, rifabutin, rifapentin)
    • Antikonvulsiva: karbamazepin, oxkarbazepin fenobarbital, fenytoin, s-mefenytoin
    • Övrigt: bosentan, johannesört

  • Förbjudet: starka hämmare av CYP3A eller CYP2C8, eftersom koncentrationerna av dabrafenib kan öka

    • Antibiotika: klaritromycin, telitromycin, troleandomycin
    • Antidepressivt medel: nefazodon
    • Antimykotika: itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol
    • Hyperlipidemi: gemfibrozil
    • Antiretrovirala: ritonavir, saquinavir, atazanavir
    • Övrigt: conivaptan
• Olöst toxicitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) grad 2 eller högre från tidigare anti-cancerterapi, förutom alopeci; i specifika fall kommer att tillåtas med tillstånd från huvudutredaren
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antivirala läkemedel och/eller cluster of differentiation (CD)4 är otillräckligt (< 500); om ingetdera tillståndet existerar, är HIV-positiva patienter berättigade
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• En historia av infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) (med undantag för eliminerad HBV- och HCV-infektion, som kommer att tillåtas)
• Förekomst av en annan invasiv malignitet än studieindikationen under denna studie inom 3 år från studieregistreringen förutom carcinom in situ CIS, skivepitelcancer i huden eller basalcellscancer i huden; en diagnos av en invasiv malignitet inom 3 år är tillåten om både botningsfrekvensen upplevs vara > 80 % och det inte har förekommit några tecken på sjukdom under det senaste året
• Patienter med en historia av RAS-mutationspositiva tumörer är inte berättigade oavsett intervall från den aktuella studien; Obs: prospektiv RAS-testning krävs inte; men om resultaten från tidigare RAS-tester är kända måste de användas vid bedömning av behörighet
• Hjärnmetastaser som är symtomatiska eller som kräver kortikosteroider (förutom inhalerade); försökspersoner måste också vara av med enzyminducerande antikonvulsiva medel i > 4 veckor

• Historik eller bevis på kardiovaskulära risker inklusive något av följande:

  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt eller instabil angina), koronar angioplastik eller stentning under de senaste 24 veckorna före randomisering
  • Historik eller bevis på nuvarande hjärtsvikt i klass II, III eller IV enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
  • Intrakardiella defibrillatorer
  • Onormal hjärtklaffmorfologi (>= grad 2) dokumenterad av ECHO; (ämnen med grad 1 abnormiteter [d.v.s. lindrig uppstötning/stenos] kan tas med i studien); försökspersoner med måttlig valvulär förtjockning bör inte delta i studien
  • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade hjärtarytmier; förtydligande: försökspersoner med förmaksflimmer kontrollerat i > 30 dagar före dosering är berättigade
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mm Hg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
• Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studiebehandlingarna, deras hjälpämnen och/eller dimetylsulfoxid (DMSO)
• Medicinsk eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie på grund av risken för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med dabrafenib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med dabrafenib; Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie