Dabrafenib und Lapatinib bei der Behandlung von Patienten mit refraktärem Schilddrüsenkrebs, der nicht operativ entfernt werden kann

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte maligne Erkrankung haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine standardmäßigen kurativen Maßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind
• Patienten müssen messbaren und histologisch oder zytologisch bestätigten Schilddrüsenkrebs mit einem BRAF V600E oder V600K (c. 1799 T zu A und c.1799_1800TG>AA)-Mutation, die durch eine Operation nicht als heilbar angesehen wird; Die Bestätigung erfolgt am Memorial Sloan Kettering (MSK); nur Tumore mit einer BRAFV600E- oder BRAFV600K-Mutation kommen für die klinische Studie infrage; Der BRAF-Status wird in einem Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-zertifizierten Labor bewertet; Der BRAF-Status kann auch mit jedem von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Test (wie dem Cobas 4800 BRAF V600-Mutationstest) getestet werden.

• Der Tumor wird nach einem der folgenden Kriterien als radioaktiv-jod-refraktär angesehen:

  • Lebenslange Gesamtdosis an radioaktivem Jod > 600 mCi
  • Fehlende oder unzureichende Aufnahme von radioaktivem Jod in entweder allen Läsionen oder einer Indexläsion, die nie reseziert oder einer externen Bestrahlungstherapie unterzogen wurde, wie auf einem Scan mit radioaktivem Jod dokumentiert (unzureichende Aufnahme muss entweder von einem Endokrinologen oder Nuklearmediziner bestätigt werden)
  • Fortschreiten der Erkrankung (durch Bildgebung oder Thyreoglobulin) innerhalb von 6 Monaten nach Behandlung mit radioaktivem Jod
  • Fludeoxyglucose F 18 (FDG)-avid Läsion (variables Maximum der Standardaufnahme [SUVmax] >= 3) auf einem FDG-Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scan

• Keine aktuelle Behandlung von Schilddrüsenkrebs wie definiert als:

  • Eine radioaktive Jodtherapie ist nicht erlaubt, wenn sie < 3 Monate vor Beginn dieser Protokolltherapie gegeben wird; Eine diagnostische Studie mit < 10 mCi radioaktivem Jod (RAI) gilt nicht als radioaktive Jodtherapie
  • Keine externe Strahlentherapie < 4 Wochen vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll
  • Keine Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie (z. B. Tyrosinkinasehemmer) ist < 4 Wochen vor Beginn der Therapie erlaubt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 oder Karnofsky >= 60 %
• Lebenserwartung von mehr als 2 Monaten
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,2 x 10^9/L, innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Hämoglobin >= 9 g/dl, innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/l, innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Bilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x institutioneller ULN, innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Blut-Kreatinin = < 1,5 mg/dl (wenn Blut-Kreatinin > 1,5 mg/dl ist, berechnen Sie die Kreatinin-Clearance nach der Standardmethode von Cockcroft und Gault oder unter Verwendung einer 24-Stunden-Urinsammlung für Kreatinin; die Kreatinin-Clearance muss > 50 ml/min sein), innerhalb 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,3 x institutionelle ULN; Probanden, die eine Antikoagulationsbehandlung erhalten, kann die Teilnahme mit PT/INR/PTT gestattet werden, die vor der Randomisierung innerhalb des therapeutischen Bereichs festgelegt wurden; Probanden sind teilnahmeberechtigt, wenn von einem Hämatologen festgestellt wird, dass die Ursache nicht mit einer klinischen Blutung (z. B. Mangel an Faktor XII) innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung zusammenhängt
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) mittels Echokardiogramm (ECHO), innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben
• Die Auswirkungen von Dabrafenib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen (Barrieremethode der Empfängnisverhütung oder Abstinenz; hormonelle Empfängnisverhütung ist aufgrund des Arzneimittels nicht zulässig Wechselwirkungen, die hormonelle Kontrazeptiva unwirksam machen können) für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 2 Wochen nach der Behandlung mit Dabrafenib; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

• Der Patient muss zustimmen, 3 separate Biopsien einer bösartigen Läsion zuzulassen; Biopsien müssen nicht durchgeführt werden, wenn:

  • Der Tumor wird weder vom Prüfer noch von der Person, die die Biopsie durchführt, als zugänglich angesehen (es wird festgestellt, dass das Risiko aufgrund der Lage in der Nähe von lebenswichtigen Organen zu hoch ist oder das Risiko eines unerwünschten Ereignisses zu groß ist).
  • Der Patient steht unter Antikoagulation und es wäre unsicher, die Antikoagulation vorübergehend auszusetzen
  • Zustimmung des Hauptprüfers (PI), keine Biopsie durchführen zu lassen
  • Am Biopsieteil der Studie müssen mindestens 8 Probanden teilnehmen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige systemische Krebstherapie (Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, ausgedehnte Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie oder Impfstofftherapie) innerhalb der letzten 3 Wochen; Chemotherapieschemata ohne verzögerte Toxizität innerhalb der letzten 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 28 Tagen (oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist; mit einem Minimum von 14 Tagen nach der letzten Dosis) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Studie

• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments; Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) oder Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 8 (CYP2C8) sind, sind nicht geeignet; die derzeitige Anwendung oder beabsichtigte laufende Behandlung mit: pflanzlichen Heilmitteln (z. B. Johanniskraut) oder starken Inhibitoren oder Induktoren von P-Glykoprotein (Pgp) oder Brustkrebsresistenzprotein 1 (Bcrp1) sollte ebenfalls ausgeschlossen werden; es ist wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste dieser Agenten zu konsultieren; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt

  • Verboten: starke Induktoren von CYP3A oder CYP2C8, da die Konzentrationen von Dabrafenib verringert sein können

    • Antibiotika: Mittel der Rifamycin-Klasse (z. B. Rifampin, Rifabutin, Rifapentin)
    • Antikonvulsiva: Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, S-Mephenytoin
    • Sonstiges: Bosentan, Johanniskraut

  • Verboten: starke Inhibitoren von CYP3A oder CYP2C8, da die Konzentrationen von Dabrafenib erhöht sein können

    • Antibiotika: Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin
    • Antidepressivum: Nefazodon
    • Antimykotika: Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol
    • Hyperlipidämie: Gemfibrozil
    • Antiretroviral: Ritonavir, Saquinavir, Atazanavir
    • Sonstiges: Conivaptan
• Ungelöste Toxizität der Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 4.0 (NCI CTCAE v4.0), Grad 2 oder höher von früherer Krebstherapie, außer Alopezie; in bestimmten Fällen mit Zustimmung des Hauptforschers erlaubt
• Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positive Patienten unter antiviraler Medikation und/oder Differenzierungscluster (CD)4-Zählung ist unzureichend (< 500); wenn keine Bedingung vorliegt, sind HIV-positive Patienten förderfähig
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Eine Vorgeschichte einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (mit Ausnahme einer ausgeheilten HBV- und HCV-Infektion, die zulässig ist)
• Vorhandensein einer anderen invasiven Malignität als der Studienindikation in dieser Studie innerhalb von 3 Jahren nach Studieneinschluss mit Ausnahme von Carcinoma in situ CIS, Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Basalzellkarzinom der Haut; Eine Diagnose eines invasiven Malignoms innerhalb von 3 Jahren ist zulässig, wenn sowohl die Heilungsrate als > 80 % angenommen wird als auch im vergangenen Jahr keine Anzeichen einer Erkrankung vorlagen
• Patienten mit einer Vorgeschichte von RAS-Mutations-positiven Tumoren sind unabhängig vom Intervall von der aktuellen Studie nicht geeignet; Hinweis: Ein prospektiver RAS-Test ist nicht erforderlich; Wenn jedoch die Ergebnisse früherer RAS-Tests bekannt sind, müssen sie zur Beurteilung der Eignung verwendet werden
• Hirnmetastasen, die symptomatisch sind oder Kortikosteroide erfordern (außer inhalativ); Die Probanden müssen außerdem > 4 Wochen lang keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva einnehmen

• Vorgeschichte oder Hinweise auf kardiovaskuläre Risiken, einschließlich eines der folgenden:

  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 24 Wochen vor der Randomisierung
  • Vorgeschichte oder Nachweis einer aktuellen Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Intrakardiale Defibrillatoren
  • Abnormale Herzklappenmorphologie (>= Grad 2), dokumentiert durch ECHO; (Probanden mit Anomalien 1. Grades [d. h. leichter Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden); Patienten mit mäßiger Herzklappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden
  • Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Herzrhythmusstörungen; Klarstellung: Patienten mit Vorhofflimmern, die > 30 Tage vor der Verabreichung kontrolliert wurden, sind geeignet
  • Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienbehandlungen, ihren Hilfsstoffen und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind
• Medizinische oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie wegen möglicher teratogener oder abortiver Wirkungen ausgeschlossen; Da nach der Behandlung der Mutter mit Dabrafenib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Dabrafenib behandelt wird. diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten