Dabrafenib y lapatinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de tiroides refractario que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas estándar o ya no sean efectivas.
• Los pacientes deben tener cáncer de tiroides medible y confirmado histológica o citológicamente con un BRAF V600E o V600K (c. 1799 T a A y c.1799_1800TG>AA) mutación que no se considera curable mediante cirugía; la confirmación se realizará en el Memorial Sloan Kettering (MSK); solo los tumores con una mutación BRAFV600E o BRAFV600K serán elegibles para el estudio clínico; El estado de BRAF se evaluará en un laboratorio certificado por las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA); El estado de BRAF también se puede evaluar con cualquier prueba aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) (como la prueba de mutación Cobas 4800 BRAF V600)

• El tumor se considera refractario al yodo radiactivo según cualquiera de los siguientes criterios:

  • Dosis total de por vida de yodo radiactivo > 600 mCi
  • Absorción de yodo radiactivo ausente o insuficiente en todas las lesiones o en una lesión índice que nunca se ha resecado o recibido radioterapia de haz externo según lo documentado en una gammagrafía con yodo radiactivo (la absorción insuficiente debe ser confirmada por un endocrinólogo o un médico especialista en medicina nuclear)
  • Progresión de la enfermedad (mediante imágenes o tiroglobulina) dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento con yodo radiactivo
  • Lesión ávida de fludesoxiglucosa F 18 (FDG) (máximo variable de captación estándar [SUVmax] >= 3) en una tomografía por emisión de positrones (PET) con FDG

• Ningún tratamiento reciente para el cáncer de tiroides definido como:

  • No se permite la terapia con yodo radiactivo si se administra < 3 meses antes del inicio de esta terapia de protocolo; un estudio de diagnóstico que utiliza < 10 mCi de yodo radiactivo (RAI) no se considera terapia con yodo radiactivo
  • Sin radioterapia de haz externo < 4 semanas antes del inicio de la terapia en este protocolo
  • No se permite quimioterapia ni terapia dirigida (p. ej., inhibidor de la tirosina quinasa) < 4 semanas antes del inicio de la terapia
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 o Karnofsky >= 60 %
• Esperanza de vida mayor a 2 meses
• Capaz de tragar y retener la medicación oral y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,2 x 10^9/L, dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Hemoglobina >= 9 g/dL, dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L, dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Bilirrubina = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN), excepto sujetos con síndrome de Gilbert conocido, dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x ULN institucional, dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Creatinina en sangre = < 1,5 mg/dL (si la creatinina en sangre es > 1,5 mg/dL, calcule el aclaramiento de creatinina usando el método estándar de Cockcroft y Gault o usando una recolección de orina de 24 horas para la creatinina; el aclaramiento de creatinina debe ser > 50 mL/min), dentro de 2 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,3 x ULN institucional; los sujetos que reciben tratamiento anticoagulante pueden participar con PT/INR/PTT establecidos dentro del rango terapéutico antes de la aleatorización; los sujetos serán elegibles si un hematólogo determina que la causa no está asociada con sangrado clínico (p. ej., deficiencia de factor XII), dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= límite inferior normal institucional (LLN) por ecocardiograma (ECHO), dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Se desconocen los efectos de dabrafenib en el feto humano en desarrollo; por esta razón y debido a que se sabe que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo de barrera o abstinencia; no se permite la anticoncepción hormonal debido a la existencia de fármacos). interacciones que pueden hacer que los anticonceptivos hormonales sean ineficaces) durante la participación en el estudio y durante al menos 2 semanas después del tratamiento con dabrafenib; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

• El paciente debe estar de acuerdo en permitir 3 biopsias separadas de cualquier lesión maligna; No es necesario realizar biopsias si:

  • Ni el investigador ni la persona que realiza la biopsia consideran que el tumor es accesible (se determina que el riesgo es demasiado alto debido a la ubicación cerca de órganos vitales o el riesgo de un evento adverso es demasiado alto)
  • El paciente está en anticoagulación y no sería seguro suspender temporalmente la anticoagulación
  • Consentimiento del investigador principal (PI) para no realizar una biopsia
  • Un mínimo de 8 sujetos deben participar en la parte de biopsia del estudio.

Criterio de exclusión:

• Terapia anticancerosa sistémica previa (quimioterapia con toxicidad retardada, radioterapia extensa, inmunoterapia, terapia biológica o terapia con vacunas) en las últimas 3 semanas; regímenes de quimioterapia sin toxicidad retardada en las últimas 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Uso de otros medicamentos en investigación dentro de los 28 días (o cinco semividas, lo que sea más corto; con un mínimo de 14 días desde la última dosis) anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y durante el estudio

• Uso actual de un medicamento prohibido; los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) o del citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 8 (CYP2C8) no son elegibles; También debe excluirse el uso actual o el tratamiento en curso previsto con: remedios a base de hierbas (p. ej., hierba de San Juan), o inhibidores o inductores potentes de la glicoproteína P (Pgp) o la proteína de resistencia al cáncer de mama 1 (Bcrp1); es importante consultar regularmente una lista actualizada de estos agentes; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas

  • Prohibidos: inductores potentes de CYP3A o CYP2C8, ya que pueden disminuir las concentraciones de dabrafenib

    • Antibióticos: agentes de la clase de rifamicina (p. ej., rifampicina, rifabutina, rifapentina)
    • Anticonvulsivo: carbamazepina, oxcarbazepina fenobarbital, fenitoína, s-mefenitoína
    • Varios: bosentán, hierba de San Juan

  • Prohibido: inhibidores potentes de CYP3A o CYP2C8, ya que pueden aumentar las concentraciones de dabrafenib

    • Antibióticos: claritromicina, telitromicina, troleandomicina
    • Antidepresivo: nefazodona
    • Antifúngicos: itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol
    • Hiperlipidemia: gemfibrozilo
    • Antirretrovirales: ritonavir, saquinavir, atazanavir
    • Varios: conivaptán
• Toxicidad no resuelta de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0 (NCI CTCAE v4.0) grado 2 o superior de la terapia anticancerígena anterior, excepto alopecia; en casos específicos, se permitirá con el permiso del investigador principal
• Pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que toman medicamentos antivirales y/o el recuento de grupos de diferenciación (CD)4 es inadecuado (< 500); si no existe ninguna condición, los pacientes con VIH son elegibles
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (con la excepción de la eliminación de la infección por VHB y VHC, que se permitirá)
• Presencia de una neoplasia maligna invasiva distinta de la indicación del estudio en este ensayo dentro de los 3 años posteriores a la inscripción en el estudio, excepto carcinoma in situ CIS, carcinomas de células escamosas de la piel o carcinoma de células basales de la piel; se permite un diagnóstico de una neoplasia maligna invasiva dentro de los 3 años si se considera que la tasa de curación es > 80 % y no ha habido evidencia de enfermedad en el último año
• Los pacientes con antecedentes de tumores con mutación RAS positiva no son elegibles independientemente del intervalo del estudio actual; Nota: no se requieren pruebas prospectivas de RAS; sin embargo, si se conocen los resultados de las pruebas RAS anteriores, deben usarse para evaluar la elegibilidad
• Metástasis cerebrales que son sintomáticas o que requieren corticosteroides (excepto inhalados); los sujetos también deben estar fuera de los anticonvulsivos inductores de enzimas durante > 4 semanas

• Antecedentes o evidencia de riesgos cardiovasculares, incluidos cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en las últimas 24 semanas antes de la aleatorización
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca actual de clase II, III o IV según lo define el sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
  • Desfibriladores intracardiacos
  • Morfología anormal de la válvula cardíaca (>= grado 2) documentada por ECHO; (los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar al estudio); los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deben ingresar al estudio
  • Antecedentes o evidencia de arritmias cardíacas no controladas clínicamente significativas actuales; aclaración: los sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la dosificación son elegibles
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o dimetilsulfóxido (DMSO)
• Enfermedad médica o psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con dabrafenib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con dabrafenib; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio