Dabrafenibi ja lapatinibi hoidettaessa potilaita, joilla on refraktorinen kilpirauhassyöpä, jota ei voida poistaa leikkauksella

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu pahanlaatuinen kasvain, joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja johon ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva ja histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kilpirauhassyöpä BRAF V600E tai V600K (n. 1799 T - A ja c.1799_1800TG>AA) mutaatio, jota ei pidetä parannettavissa leikkauksella; vahvistus tehdään Memorial Sloan Ketteringissä (MSK); vain kasvaimet, joissa on BRAFV600E- tai BRAFV600K-mutaatio, ovat kelvollisia kliiniseen tutkimukseen; BRAF-status arvioidaan Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa; BRAF-tila voidaan myös testata millä tahansa elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymällä testillä (kuten Cobas 4800 BRAF V600 -mutaatiotestillä).

• Kasvain katsotaan radioaktiiviselle jodille tulenkestäväksi jollakin seuraavista kriteereistä:

  • Radioaktiivisen jodin elinikäinen kokonaisannos > 600 mCi
  • Puuttuva tai riittämätön radioaktiivisen jodin otto joko kaikissa leesioissa tai indeksivauriossa, jota ei ole koskaan leikattu tai saanut ulkoista sädehoitoa radioaktiivisen jodin skannauksen perusteella (joko endokrinologin tai isotooppilääketieteen lääkärin on vahvistettava riittämätön jodin otto)
  • Taudin eteneminen (kuvantamisen tai tyroglobuliinin avulla) 6 kuukauden sisällä radioaktiivisesta jodihoidosta
  • Fludeoksiglukoosi F 18 (FDG) -avid-leesio (vakioottomuuttujan maksimi [SUVmax] >= 3) FDG-positroniemissiotomografiassa (PET)

• Ei viimeaikaista hoitoa kilpirauhassyöpään, joka määritellään seuraavasti:

  • Radioaktiivista jodihoitoa ei sallita, jos sitä annetaan < 3 kuukautta ennen tämän protokollan hoidon aloittamista; diagnostista tutkimusta, jossa käytetään < 10 mCi radioaktiivista jodia (RAI), ei pidetä radioaktiivisena jodihoitona
  • Ei ulkoista sädehoitoa < 4 viikkoa ennen tämän protokollan mukaisen hoidon aloittamista
  • Kemoterapiaa tai kohdennettua hoitoa (esim. tyrosiinikinaasin estäjä) ei sallita alle 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1 tai Karnofsky >= 60 %
• Odotettavissa oleva elinikä yli 2 kuukautta
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkkeen, eikä sillä saa olla kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai suuri mahalaukun tai suoliston resektio
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,2 x 10^9/l, 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
• Hemoglobiini >= 9 g/dl, 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9/l, 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
• Bilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) paitsi potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä, 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimusannoksesta
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x laitoksen ULN, 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
• Veren kreatiniini = < 1,5 mg/dl (jos veren kreatiniini on > 1,5 mg/dl, laske kreatiniinipuhdistuma käyttämällä tavallista Cockcroft- ja Gault-menetelmää tai käyttämällä kreatiniinin 24 tunnin virtsankeräämistä; kreatiniinipuhdistuman on oltava > 50 ml/min), 2 viikkoa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
• Protrombiiniaika (PT)/kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,3 x laitoksen ULN; koehenkilöt, jotka saavat antikoagulaatiohoitoa, voidaan antaa osallistua PT/INR/PTT:lle, joka on määritetty terapeuttiselle alueelle ennen satunnaistamista; Tutkittavat ovat kelvollisia, jos hematologi toteaa, että syy ei liity kliiniseen verenvuotoon (esim. tekijä XII:n puutos) kahden viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
• Vasemman kammion ejektiofraktio >= laitoksen normaalin alaraja (LLN) kaikukardiogrammissa (ECHO), 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
• Dabrafenibin vaikutuksia ihmisen kehittyvään sikiöön ei tunneta; tästä syystä ja koska muiden tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (esteehkäisymenetelmä tai raittius; hormonaalinen ehkäisy ei ole sallittua lääkkeiden vuoksi interaktiot, jotka voivat tehdä hormonaalisista ehkäisyvälineistä tehottomia) tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 2 viikkoa dabrafenibihoidon jälkeen; Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

• Potilaan on suostuttava sallimaan 3 erillistä biopsiaa mistä tahansa pahanlaatuisesta leesiosta; biopsiaa ei tarvitse tehdä, jos:

  • Tutkijan tai biopsian suorittavan henkilön ei katsota olevan saatavilla kasvaimeen (riskin todetaan olevan liian suuri, koska se sijaitsee lähellä elintärkeitä elimiä tai liian suuri haittatapahtuman riski)
  • Potilas on antikoagulaatiohoidossa, eikä olisi turvallista pitää antikoagulaatiota tilapäisesti
  • Päätutkijan (PI) suostumus olla tekemättä biopsiaa
  • Vähintään 8 koehenkilöä on osallistuttava tutkimuksen biopsiaosaan

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi systeeminen syövän vastainen hoito (kemoterapia viivästyneen toksisuuden kanssa, laaja sädehoito, immunoterapia, biologinen hoito tai rokotehoito) viimeisen kolmen viikon aikana; kemoterapia-ohjelmat ilman viivästynyttä toksisuutta kahden viimeisen viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Muiden tutkimuslääkkeiden käyttö 28 päivän sisällä (tai viiden puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on lyhyempi; vähintään 14 päivää viimeisestä annoksesta) ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja tutkimuksen aikana

• Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö; potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat vahvoja sytokromi P450:n, perheen 3, alaryhmän A (CYP3A) tai sytokromi P450:n, perheen 2, alaryhmän C, polypeptidin 8 (CYP2C8) estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia; nykyinen käyttö tai aiottu meneillään oleva hoito seuraavilla: rohdosvalmisteilla (esim. mäkikuisma) tai P-glykoproteiinin (Pgp) tai rintasyöpäresistenssiproteiinin 1 (Bcrp1) voimakkailla estäjillä tai indusoijilla, tulisi myös sulkea pois; on tärkeää tarkastella säännöllisesti päivitettävää luetteloa näistä aineista; osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote

  • Kielletty: voimakkaat CYP3A:n tai CYP2C8:n indusoijat, koska dabrafenibipitoisuudet voivat pienentyä

    • Antibiootit: rifamysiiniluokan aineet (esim. rifampiini, rifabutiini, rifapentiini)
    • Antikonvulsantit: karbamatsepiini, okskarbatsepiinifenobarbitaali, fenytoiini, s-mefenytoiini
    • Muut: bosentaani, mäkikuisma

  • Kielletty: voimakkaat CYP3A:n tai CYP2C8:n estäjät, koska dabrafenibipitoisuudet voivat nousta

    • Antibiootit: klaritromysiini, telitromysiini, troleandomysiini
    • Masennuslääke: nefatsodoni
    • Sienilääkkeet: itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli
    • Hyperlipidemia: gemfibrotsiili
    • Antiretroviraaliset: ritonaviiri, sakinaviiri, atatsanaviiri
    • Muut: konivaptaani
• National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) aste 2 tai korkeampi myrkyllisyys aiemmasta syövän vastaisesta hoidosta, paitsi hiustenlähtö; tietyissä tapauksissa sallitaan päätutkijan luvalla
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka käyttävät viruslääkkeitä ja/tai erilaistumisklusterin (CD)4 määrä on riittämätön (< 500); jos kumpaakaan sairautta ei ole, HIV-positiiviset potilaat ovat kelvollisia
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (poikkeuksena selvitetty HBV- ja HCV-infektio, jotka sallitaan)
• Muun kuin tässä kokeessa tarkoitetun invasiivisen pahanlaatuisen kasvaimen esiintyminen kolmen vuoden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta paitsi in situ CIS-karsinooma, ihon okasolusyöpä tai ihon tyvisolusyöpä; invasiivisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi 3 vuoden sisällä on sallittu, jos sekä paranemisasteen koetaan olevan > 80 % että taudista ei ole todettu viimeisen vuoden aikana
• Potilaat, joilla on ollut RAS-mutaatiopositiivisia kasvaimia, eivät ole kelvollisia riippumatta nykyisen tutkimuksen aikavälistä; Huomautus: tulevaa RAS-testausta ei vaadita; Jos kuitenkin aikaisempien RAS-testien tulokset ovat tiedossa, niitä tulee käyttää kelpoisuuden arvioinnissa
• Aivometastaasit, jotka ovat oireellisia tai vaativat kortikosteroideja (paitsi hengitettynä); koehenkilöiden on myös oltava poissa entsyymejä indusoivista kouristuslääkkeistä yli 4 viikon ajan

• Aiemmat tai todisteet kardiovaskulaarisista riskeistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi viimeisen 24 viikon aikana ennen satunnaistamista
  • Aiemmat tai todisteet nykyisestä luokan II, III tai IV sydämen vajaatoiminnasta New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokitusjärjestelmän määrittelemänä
  • Sydämen sisäiset defibrillaattorit
  • Epänormaali sydänläppämorfologia (>= luokka 2) dokumentoi ECHO; (tutkimukseen voidaan ottaa koehenkilöt, joilla on 1. asteen poikkeavuuksia [eli lievä regurgitaatio/stenoosi]); koehenkilöitä, joilla on kohtalainen läppäpaksennus, ei pitäisi ottaa mukaan tutkimukseen
  • Aiemmat tai todisteet nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista sydämen rytmihäiriöistä; selvennys: henkilöt, joiden eteisvärinä on hallinnassa yli 30 päivää ennen annostelua, ovat kelvollisia
  • Hoitoresistentti hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla
• Tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka liittyvät kemiallisesti tutkimushoitoihin, niiden apuaineisiin ja/tai dimetyylisulfoksidiin (DMSO)
• Lääketieteelliset tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta mahdollisten teratogeenisten tai abortoivien vaikutusten vuoksi. koska äidin dabrafenibihoidosta aiheutuu tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan dabrafenibillä. nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita