Dabrafenib og Lapatinib i behandling av pasienter med refraktær kreft i skjoldbruskkjertelen som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for
• Pasienter må ha målbar og histologisk eller cytologisk bekreftet kreft i skjoldbruskkjertelen med en BRAF V600E eller V600K (ca. 1799 T til A og c.1799_1800TG>AA) mutasjon som ikke anses å kureres ved kirurgi; bekreftelse vil bli gjort ved Memorial Sloan Kettering (MSK); bare svulster med en BRAFV600E- eller BRAFV600K-mutasjon vil være kvalifisert for den kliniske studien; BRAF-status vil bli vurdert i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert laboratorium; BRAF-status kan også testes med en hvilken som helst Food and Drug Administration (FDA)-godkjent test (som Cobas 4800 BRAF V600 mutasjonstest)

• Svulsten anses å være radioaktivt jod-ildfast ved ett av følgende kriterier:

  • Total livstidsdose av radioaktivt jod > 600 mCi
  • Fraværende eller utilstrekkelig opptak av radioaktivt jod i enten alle lesjoner eller en indekslesjon som aldri har blitt resekert eller mottatt ekstern strålebehandling som dokumentert på en radioaktiv jodskanning (utilstrekkelig opptak må bekreftes av enten en endokrinolog eller nukleærmedisinsk lege)
  • Progresjon av sykdom (ved bildediagnostikk eller tyroglobulin) innen 6 måneder etter behandling med radioaktivt jod
  • Fludeoksyglukose F 18 (FDG)-avid lesjon (standard opptaksvariabel maksimum [SUVmax] >= 3) på en FDG-positronemisjonstomografi (PET) skanning

• Ingen nylig behandling for kreft i skjoldbruskkjertelen som definert som:

  • Ingen radioaktivt jodbehandling er tillatt hvis gitt < 3 måneder før oppstart av denne protokollbehandlingen; en diagnostisk studie med < 10 mCi radioaktivt jod (RAI) anses ikke som radioaktiv jodbehandling
  • Ingen ekstern strålebehandling < 4 uker før behandlingsstart på denne protokollen
  • Ingen kjemoterapi eller målrettet terapi (f.eks. tyrosinkinasehemmer) er tillatt < 4 uker før behandlingsstart
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1 eller Karnofsky >= 60 %
• Forventet levetid på mer enn 2 måneder
• Kan svelge og beholde oral medisin og må ikke ha noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,2 x 10^9/L, innen 2 uker etter den første dosen av studiebehandlingen
• Hemoglobin >= 9 g/dL, innen 2 uker etter første dose av studiebehandlingen
• Blodplater >= 100 x 10^9/L, innen 2 uker etter første dose av studiebehandlingen
• Bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) unntatt personer med kjent Gilberts syndrom, innen 2 uker etter første dose av studiebehandlingen
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institusjonell ULN, innen 2 uker etter første dose av studiebehandlingen
• Blodkreatinin =< 1,5 mg/dL (hvis blodkreatinin er > 1,5 mg/dL, beregn kreatininclearance ved å bruke standard Cockcroft og Gault-metoden eller bruk en 24-timers urinsamling for kreatinin; kreatininclearance må være > 50 ml/min), innen 2 uker av den første dosen av studiebehandlingen
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,3 x institusjonell ULN; forsøkspersoner som mottar antikoagulasjonsbehandling kan tillates å delta med PT/INR/PTT etablert innenfor det terapeutiske området før randomisering; forsøkspersoner vil være kvalifisert hvis det fastslås av en hematolog at årsaken ikke er assosiert med klinisk blødning (f.eks. mangel på faktor XII), innen 2 uker etter den første dosen av studiebehandlingen
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= institusjonell nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO), innen 2 uker etter den første dosen av studiebehandlingen
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
• Effekten av dabrafenib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn og fordi andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (barrieremetode for prevensjon, eller avholdenhet; hormonell prevensjon er ikke tillatt på grunn av medikamenter interaksjoner som kan gjøre hormonelle prevensjonsmidler ineffektive) i løpet av studiedeltakelsen og i minst 2 uker etter behandling med dabrafenib; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

• Pasienten må godta å tillate 3 separate biopsier av enhver malign lesjon; biopsier trenger ikke gjøres hvis:

  • Tumor anses ikke tilgjengelig av verken etterforskeren eller personen som utfører biopsien (det er fastslått at risikoen er for høy på grunn av plassering nær vitale organer eller for stor risiko for en uønsket hendelse)
  • Pasienten er på antikoagulasjon, og det ville være utrygt å holde på antikoagulasjonen midlertidig
  • Samtykke fra hovedetterforskeren (PI) til ikke å få tatt en biopsi
  • Minimum 8 forsøkspersoner må delta i biopsidelen av studien

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere systemisk anti-kreftbehandling (kjemoterapi med forsinket toksisitet, omfattende strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi eller vaksinebehandling) innen de siste 3 ukene; kjemoterapiregimer uten forsinket toksisitet i løpet av de siste 2 ukene før den første dosen av studiebehandlingen
• Bruk av andre undersøkelsesmedisiner innen 28 dager (eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest; med minimum 14 dager fra siste dose) før den første dosen av studiebehandlingen og under studien

• Nåværende bruk av forbudt medisin; pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) eller cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8) er ikke kvalifisert; nåværende bruk av, eller tiltenkt pågående behandling med: urtemidler (f.eks. johannesurt), eller sterke hemmere eller indusere av P-glykoprotein (Pgp) eller brystkreftresistensprotein 1 (Bcrp1) bør også utelukkes; det er viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste over disse agentene; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt

  • Forbudt: sterke induktorer av CYP3A eller CYP2C8, siden konsentrasjoner av dabrafenib kan reduseres

    • Antibiotika: midler i rifamycinklassen (f.eks. rifampin, rifabutin, rifapentin)
    • Antikonvulsiv: karbamazepin, okskarbazepin fenobarbital, fenytoin, s-mefenytoin
    • Diverse: bosentan, johannesurt

  • Forbudt: sterke hemmere av CYP3A eller CYP2C8, siden konsentrasjoner av dabrafenib kan øke

    • Antibiotika: klaritromycin, telitromycin, troleandomycin
    • Antidepressivum: nefazodon
    • Antisoppmidler: itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol
    • Hyperlipidemi: gemfibrozil
    • Antiretroviralt: ritonavir, sakinavir, atazanavir
    • Diverse: conivaptan
• Uløst toksisitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 4.0 (NCI CTCAE v4.0) grad 2 eller høyere fra tidligere anti-kreftbehandling, bortsett fra alopecia; i spesifikke tilfeller vil være tillatt med tillatelse fra hovedetterforskeren
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antivirale legemidler og/eller cluster of differentiation (CD)4 er utilstrekkelig (< 500); hvis ingen av tilstandene eksisterer, er HIV-positive pasienter kvalifisert
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• En historie med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon (med unntak av fjernet HBV og HCV-infeksjon, som vil være tillatt)
• Tilstedeværelse av en annen invasiv malignitet enn studieindikasjonen under denne studien innen 3 år etter studieregistrering, bortsett fra karsinom in situ CIS, plateepitelkarsinom i huden eller basalcellekarsinom i huden; en diagnose av en invasiv malignitet innen 3 år er tillatt hvis både helbredelsesraten anses å være > 80 % og det ikke har vært tegn på sykdom det siste året
• Pasienter med en historie med RAS-mutasjonspositive svulster er ikke kvalifisert uavhengig av intervall fra den nåværende studien; Merk: prospektiv RAS-testing er ikke nødvendig; men hvis resultatene fra tidligere RAS-testing er kjent, må de brukes i vurderingen av kvalifisering
• Hjernemetastaser som er symptomatiske eller krever kortikosteroider (unntatt inhalert); forsøkspersoner må også være fri for enzyminduserende antikonvulsiva i > 4 uker

• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting i løpet av de siste 24 ukene før randomisering
  • Historie eller bevis på nåværende hjertesvikt i klasse II, III eller IV som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
  • Intra-hjertedefibrillatorer
  • Unormal hjerteklaffmorfologi (>= grad 2) dokumentert av ECHO; (fag med grad 1 abnormiteter [dvs. mild oppstøt/stenose] kan legges inn på studien); forsøkspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke delta i studien
  • Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte hjertearytmier; avklaring: forsøkspersoner med atrieflimmer kontrollert i > 30 dager før dosering er kvalifisert
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
• Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandlingene, hjelpestoffene deres og/eller dimetylsulfoksid (DMSO)
• Medisinsk eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien på grunn av potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med dabrafenib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med dabrafenib; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien