Dabrafenib og Lapatinib til behandling af patienter med refraktær kræft i skjoldbruskkirtlen, der ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-opererbar, og for hvilken standardkurative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
• Patienter skal have målbar og histologisk eller cytologisk bekræftet skjoldbruskkirtelkræft med en BRAF V600E eller V600K (ca. 1799 T til A og c.1799_1800TG>AA) mutation, der ikke anses for at kunne helbredes ved kirurgi; bekræftelse vil blive foretaget på Memorial Sloan Kettering (MSK); kun tumorer med en BRAFV600E- eller BRAFV600K-mutation vil være kvalificerede til den kliniske undersøgelse; BRAF-status vil blive vurderet i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificeret laboratorium; BRAF-status kan også testes med enhver Food and Drug Administration (FDA)-godkendt test (såsom Cobas 4800 BRAF V600 mutationstest)

• Tumoren anses for at være modstandsdygtig over for radioaktivt jod efter et af følgende kriterier:

  • Total livstidsdosis af radioaktivt jod > 600 mCi
  • Fraværende eller utilstrækkelig optagelse af radioaktivt jod i enten alle læsioner eller en indekslæsion, som aldrig er blevet resekeret eller modtaget ekstern strålebehandling som dokumenteret på en radioaktiv jodscanning (utilstrækkelig optagelse skal bekræftes af enten en endokrinolog eller nuklearmedicinsk læge)
  • Progression af sygdom (ved billeddiagnostik eller thyroglobulin) inden for 6 måneder efter behandling med radioaktivt jod
  • Fludeoxyglucose F 18 (FDG)-ivrig læsion (standard optagelse variabel maksimum [SUVmax] >= 3) på en FDG-positron emission tomografi (PET) scanning

• Ingen nyere behandling for skjoldbruskkirtelkræft som defineret som:

  • Ingen radioaktiv jodbehandling er tilladt, hvis den gives < 3 måneder før påbegyndelse af denne protokolbehandling; en diagnostisk undersøgelse med < 10 mCi radioaktivt jod (RAI) betragtes ikke som radioaktiv jodbehandling
  • Ingen ekstern strålebehandling < 4 uger før påbegyndelse af behandlingen på denne protokol
  • Ingen kemoterapi eller målrettet behandling (f.eks. tyrosinkinasehæmmer) er tilladt < 4 uger før påbegyndelse af behandlingen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1 eller Karnofsky >= 60 %
• Forventet levetid på mere end 2 måneder
• I stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,2 x 10^9/L inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Hæmoglobin >= 9 g/dL inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Blodplader >= 100 x 10^9/L, inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) undtagen forsøgspersoner med kendt Gilberts syndrom inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x institutionel ULN inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Blodkreatinin =< 1,5 mg/dL (hvis blodkreatinin er > 1,5 mg/dL, beregn kreatininclearance vha. standard Cockcroft og Gault-metoden eller brug en 24-timers urinopsamling for kreatinin; kreatininclearance skal være > 50 ml/min.), inden for 2 uger af den første dosis af undersøgelsesbehandling
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,3 x institutionel ULN; forsøgspersoner, der modtager antikoagulationsbehandling, kan få lov til at deltage med PT/INR/PTT etableret inden for det terapeutiske område før randomisering; forsøgspersoner vil være berettigede, hvis det er fastslået af en hæmatolog, at årsagen ikke er forbundet med klinisk blødning (f.eks. mangel på faktor XII), inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion >= institutionel nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO), inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Virkningerne af dabrafenib på det udviklende menneskelige foster er ukendte; af denne grund, og fordi andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (barrieremetode for prævention eller afholdenhed; hormonel prævention er ikke tilladt på grund af narkotika interaktioner, som kan gøre hormonelle præventionsmidler ineffektive) i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 2 uger efter behandling med dabrafenib; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

• Patienten skal acceptere at tillade 3 separate biopsier af enhver malign læsion; biopsier behøver ikke udføres, hvis:

  • Tumor anses ikke for tilgængelig af hverken investigator eller personen, der udfører biopsien (det vurderes, at risikoen er for høj på grund af placering nær vitale organer eller for stor risiko for en uønsket hændelse)
  • Patienten er på antikoagulation, og det ville være usikkert midlertidigt at holde antikoagulationen
  • Samtykke fra den primære investigator (PI) til ikke at få foretaget en biopsi
  • Minimum 8 forsøgspersoner skal deltage i biopsidelen af ​​undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående systemisk anti-cancerterapi (kemoterapi med forsinket toksicitet, omfattende strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi eller vaccinebehandling) inden for de sidste 3 uger; kemoterapi regimer uden forsinket toksicitet inden for de sidste 2 uger forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Brug af andre forsøgslægemidler inden for 28 dage (eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere; med minimum 14 dage fra sidste dosis) forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og under undersøgelsen

• Nuværende brug af en forbudt medicin; patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) eller cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8), er ikke kvalificerede; aktuel brug af eller påtænkt igangværende behandling med: naturlægemidler (f.eks. perikon) eller stærke hæmmere eller inducere af P-glykoprotein (Pgp) eller brystkræftresistensprotein 1 (Bcrp1) bør også udelukkes; det er vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste over disse agenter; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt

  • Forbudt: stærke inducere af CYP3A eller CYP2C8, da koncentrationer af dabrafenib kan være nedsat

    • Antibiotika: midler i rifamycinklassen (f.eks. rifampin, rifabutin, rifapentin)
    • Antikonvulsiv: carbamazepin, oxcarbazepin phenobarbital, phenytoin, s-mephenytoin
    • Diverse: bosentan, perikon

  • Forbudt: stærke hæmmere af CYP3A eller CYP2C8, da koncentrationen af ​​dabrafenib kan være øget

    • Antibiotika: clarithromycin, telithromycin, troleandomycin
    • Antidepressivum: nefazodon
    • Antisvampemidler: itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol
    • Hyperlipidæmi: gemfibrozil
    • Antiretroviral: ritonavir, saquinavir, atazanavir
    • Diverse: conivaptan
• Uafklaret toksicitet af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) grad 2 eller højere fra tidligere anti-cancer-terapi, undtagen alopeci; i specifikke tilfælde vil være tilladt med tilladelse fra hovedefterforskeren
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter på antivirale lægemidler og/eller cluster of differentiation (CD)4 er utilstrækkelig (< 500); hvis ingen af ​​tilstandene eksisterer, er hiv-positive patienter berettigede
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• En historie med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion (med undtagelse af elimineret HBV og HCV-infektion, som vil være tilladt)
• Tilstedeværelse af en anden invasiv malignitet end undersøgelsesindikationen under dette forsøg inden for 3 år efter tilmelding til undersøgelsen med undtagelse af carcinoma in situ CIS, pladecellecarcinomer i huden eller basalcellecarcinomer i huden; en diagnose af en invasiv malignitet inden for 3 år er tilladt, hvis både helbredelsesraten menes at være > 80 %, og der ikke har været tegn på sygdom i det seneste år
• Patienter med en historie med RAS-mutationspositive tumorer er ikke kvalificerede uanset interval fra den aktuelle undersøgelse; Bemærk: Prospektiv RAS-test er ikke påkrævet; men hvis resultaterne af tidligere RAS-test er kendte, skal de bruges til at vurdere støtteberettigelse
• Hjernemetastaser, der er symptomatiske eller kræver kortikosteroider (undtagen inhalerede); forsøgspersoner skal også være fri for enzym-inducerende antikonvulsiva i > 4 uger

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulære risici, herunder et af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 24 uger før randomisering
  • Anamnese eller bevis for nuværende klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Intra-hjertedefibrillatorer
  • Abnorm hjerteklapmorfologi (>= grad 2) dokumenteret af ECHO; (fag med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan indgå i undersøgelsen); forsøgspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke indgå i undersøgelsen
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede hjertearytmier; afklaring: forsøgspersoner med atrieflimren kontrolleret i > 30 dage før dosering er kvalificerede
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandlingerne, deres hjælpestoffer og/eller dimethylsulfoxid (DMSO)
• Medicinsk eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med dabrafenib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med dabrafenib; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse