Dabrafenib i Lapatynib w leczeniu pacjentów z opornym na leczenie rakiem tarczycy, którego nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie nowotwór złośliwy z przerzutami lub nieoperacyjny, w przypadku którego standardowe metody leczenia nie istnieją lub są już nieskuteczne
• Pacjenci muszą mieć mierzalnego i potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie raka tarczycy z oznaczeniem BRAF V600E lub V600K (ok. 1799 T do A i c.1799_1800TG>AA) mutacja, której nie uważa się za uleczalną chirurgicznie; potwierdzenie zostanie dokonane w Memorial Sloan Kettering (MSK); do badania klinicznego kwalifikują się tylko guzy z mutacją BRAFV600E lub BRAFV600K; Status BRAF zostanie oceniony w certyfikowanym laboratorium Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA); Status BRAF można również sprawdzić za pomocą dowolnego testu zatwierdzonego przez Food and Drug Administration (FDA) (takiego jak Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test)

• Guz jest uważany za oporny na radioaktywny jod na podstawie jednego z następujących kryteriów:

  • Całkowita życiowa dawka radioaktywnego jodu > 600 mCi
  • Brak lub niedostateczny wychwyt radioaktywnego jodu we wszystkich zmianach lub zmiana wskazująca, która nigdy nie została usunięta lub która została poddana radioterapii wiązką zewnętrzną, co udokumentowano na skanie jodu radioaktywnego (niewystarczający wychwyt musi zostać potwierdzony przez endokrynologa lub lekarza medycyny nuklearnej)
  • Progresja choroby (na podstawie badań obrazowych lub tyreoglobuliny) w ciągu 6 miesięcy leczenia radioaktywnym jodem
  • Fludeoksyglukoza F 18 (FDG) - awidna zmiana (standardowa zmienna wychwytu maksimum [SUVmax] >= 3) na skanie FDG-pozytonowej tomografii emisyjnej (PET)

• Brak niedawnego leczenia raka tarczycy zdefiniowanego jako:

  • Terapia jodem radioaktywnym nie jest dozwolona, ​​jeśli została podana < 3 miesiące przed rozpoczęciem terapii według tego protokołu; badanie diagnostyczne z użyciem < 10 mCi jodu radioaktywnego (RAI) nie jest uważane za terapię jodem radioaktywnym
  • Brak radioterapii wiązkami zewnętrznymi < 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii według tego protokołu
  • Niedozwolona jest chemioterapia ani terapia celowana (np. inhibitor kinazy tyrozynowej) < 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 lub Karnofsky'ego >= 60%
• Oczekiwana długość życia powyżej 2 miesięcy
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków doustnych i nie może mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,2 x 10^9/l w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Hemoglobina >= 9 g/dl w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Płytki krwi >= 100 x 10^9/l w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Bilirubina =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) z wyjątkiem pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta, w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x ULN w placówce, w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Kreatynina we krwi =< 1,5 mg/dl (jeśli kreatynina we krwi wynosi > 1,5 mg/dl, klirens kreatyniny należy obliczyć, stosując standardową metodę Cockcrofta i Gaulta lub wykorzystując dobową zbiórkę moczu na obecność kreatyniny; klirens kreatyniny musi wynosić > 50 ml/min), w ciągu 2 tygodnie od pierwszej dawki badanego leku
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,3 x ULN w placówce; osoby otrzymujące leczenie przeciwzakrzepowe mogą zostać dopuszczone do udziału z PT/INR/PTT ustalonym w zakresie terapeutycznym przed randomizacją; uczestnicy będą się kwalifikować, jeśli hematolog ustali, że przyczyna nie jest związana z klinicznym krwawieniem (np. niedoborem czynnika XII), w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Frakcja wyrzutowa lewej komory >= instytucjonalna dolna granica normy (DGN) na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO), w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od przyjęcia pierwszej dawki badanego leku
• Wpływ dabrafenibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (barierowa metoda kontroli urodzeń lub abstynencja; antykoncepcja hormonalna jest niedozwolona ze względu na lek-lek interakcje, które mogą powodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych) przez cały okres udziału w badaniu i przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia dabrafenibem; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

• Pacjent musi wyrazić zgodę na wykonanie 3 oddzielnych biopsji każdej zmiany złośliwej; biopsji nie trzeba wykonywać, jeśli:

  • Guz nie jest uważany za dostępny ani przez badacza, ani przez osobę wykonującą biopsję (stwierdzono, że ryzyko jest zbyt duże ze względu na lokalizację w pobliżu ważnych dla życia narządów lub zbyt duże ryzyko wystąpienia zdarzenia niepożądanego)
  • Pacjent jest na antykoagulacji i tymczasowe wstrzymanie antykoagulacji byłoby niebezpieczne
  • Zgoda głównego badacza (PI) na niewykonywanie biopsji
  • W części badania dotyczącej biopsji musi uczestniczyć co najmniej 8 osób

Kryteria wyłączenia:

• przebyta systemowa terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia z opóźnioną toksycznością, intensywna radioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna lub terapia szczepionkowa) w ciągu ostatnich 3 tygodni; schematy chemioterapii bez opóźnionej toksyczności w ciągu ostatnich 2 tygodni poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku
• Stosowanie innych badanych leków w ciągu 28 dni (lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy; z minimum 14 dniami od ostatniej dawki) poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku i podczas badania

• Bieżące stosowanie zabronionego leku; pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A (CYP3A) lub cytochrom P450, rodzina 2, podrodzina C, polipeptyd 8 (CYP2C8) nie kwalifikują się; obecne stosowanie lub planowane leczenie: lekami ziołowymi (np. dziurawiec) lub silnymi inhibitorami lub induktorami P-glikoproteiny (Pgp) lub białka oporności raka piersi 1 (Bcrp1) również powinno być wykluczone; ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną listę tych agentów; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy

  • Zabronione: silne induktory CYP3A lub CYP2C8, ponieważ stężenie dabrafenibu może być zmniejszone

    • Antybiotyki: środki klasy ryfamycyny (np. ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna)
    • Leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina, s-mefenytoina
    • Różne: bozentan, ziele dziurawca

  • Zabronione: silne inhibitory CYP3A lub CYP2C8, ponieważ stężenie dabrafenibu może być zwiększone

    • Antybiotyki: klarytromycyna, telitromycyna, troleandomycyna
    • Lek przeciwdepresyjny: nefazodon
    • Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol
    • Hiperlipidemia: gemfibrozyl
    • Przeciwretrowirusowe: rytonawir, sakwinawir, atazanawir
    • Różne: koniwaptan
• Nierozstrzygnięta toksyczność według kryteriów National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.0 (NCI CTCAE v4.0) stopnia 2 lub wyższego z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia; w określonych przypadkach będzie dozwolone za zgodą głównego badacza
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) przyjmujący leki przeciwwirusowe i/lub liczba klastrów różnicowania (CD)4 jest niewystarczająca (< 500); jeśli nie występuje żaden warunek, kwalifikują się pacjenci zakażeni wirusem HIV
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (z wyjątkiem oczyszczonego zakażenia HBV i HCV, które będzie dozwolone)
• Obecność inwazyjnego nowotworu złośliwego innego niż wskazany do badania w ramach tego badania w ciągu 3 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem raka in situ CIS, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka podstawnokomórkowego skóry; rozpoznanie inwazyjnego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat jest dozwolone, jeśli zarówno wskaźnik wyleczeń uważa się za > 80%, jak i nie było dowodów na chorobę w ciągu ostatniego roku
• Pacjenci z guzami z mutacją RAS w wywiadzie nie kwalifikują się bez względu na odstęp czasowy od bieżącego badania; Uwaga: prospektywne testy RAS nie są wymagane; jeśli jednak znane są wyniki poprzednich testów RAS, należy je wykorzystać przy ocenie kwalifikowalności
• przerzuty do mózgu, które są objawowe lub wymagają kortykosteroidów (z wyjątkiem wziewnych); pacjenci muszą również odstawić leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy przez > 4 tygodnie

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu ostatnich 24 tygodni przed randomizacją
  • Historia lub dowód obecnej niewydolności serca II, III lub IV zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA)
  • Defibrylatory wewnątrzsercowe
  • Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (>= stopień 2) udokumentowana przez ECHO; (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie] mogą zostać włączeni do badania); osoby z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie powinny być kierowane do badania
  • Historia lub dowód obecnych klinicznie istotnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca; wyjaśnienie: osoby z migotaniem przedsionków kontrolowanym przez > 30 dni przed dawkowaniem kwalifikują się
  • Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mm Hg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej
• Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie związane z badanymi terapiami, ich substancjami pomocniczymi i/lub sulfotlenkiem dimetylu (DMSO)
• Choroba medyczna lub psychiatryczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania ze względu na potencjalne działanie teratogenne lub poronne; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki dabrafenibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona dabrafenibem; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu