수술로 제거할 수 없는 난치성 갑상선암 환자 치료에 있어 다브라페닙과 라파티닙

포함 기준:

• 환자는 전이성 또는 절제 불가능하고 표준 치료 방법이 존재하지 않거나 더 이상 효과적이지 않은 조직학적으로 확인된 악성 종양을 가지고 있어야 합니다.
• 환자는 BRAF V600E 또는 V600K(c. 1799 T에서 A로 및 c.1799_1800TG>AA) 수술로 치료할 수 있는 것으로 간주되지 않는 돌연변이; 확인은 Memorial Sloan Kettering(MSK)에서 이루어집니다. BRAFV600E 또는 BRAFV600K 돌연변이가 있는 종양만 임상 연구에 적합합니다. BRAF 상태는 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments) 인증 실험실에서 평가됩니다. BRAF 상태는 식품의약국(FDA) 승인 테스트(예: Cobas 4800 BRAF V600 돌연변이 테스트)로 테스트할 수도 있습니다.

• 종양은 다음 기준 중 하나에 의해 방사성 요오드 불응성으로 간주됩니다.

  • 방사성 요오드의 총 평생 용량 > 600 mCi
  • 방사성 요오드 스캔에 기록된 대로 절제되거나 외부 빔 방사선 요법을 받은 적이 없는 모든 병변 또는 지표 병변에서 방사성 요오드 흡수가 없거나 불충분한 경우(흡수 부족은 내분비학자 또는 핵의학 의사에 의해 확인되어야 함)
  • 방사성 요오드 치료 6개월 이내에 질병의 진행(영상 또는 티로글로불린에 의해)
  • FDG-양전자 방출 단층 촬영(PET) 스캔에서 Fludeoxyglucose F 18(FDG)-avid 병변(표준 섭취 변수 최대값[SUVmax] >= 3)

• 다음과 같이 정의된 갑상선암에 대한 최근 치료법이 없습니다.

  • 이 프로토콜 요법을 시작하기 3개월 미만 전에 투여한 경우 방사성 요오드 요법은 허용되지 않습니다. 10mCi 미만의 방사성 요오드(RAI)를 사용하는 진단 연구는 방사성 요오드 요법으로 간주되지 않습니다.
  • 이 프로토콜에 대한 치료 시작 전 < 4주 동안 외부 빔 방사선 치료 없음
  • 화학 요법 또는 표적 요법(예: 티로신 키나제 억제제)은 요법 시작 전 < 4주 동안 허용되지 않습니다.
• ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 0-1 또는 Karnofsky >= 60%
• 2개월 이상의 기대 수명
• 경구용 약물을 삼키고 유지할 수 있으며 흡수 장애 증후군 또는 위 또는 장의 대절제와 같이 흡수를 변화시킬 수 있는 임상적으로 유의한 위장 이상이 없어야 합니다.
• 절대 호중구 수(ANC) >= 1.2 x 10^9/L, 연구 치료제의 첫 투여 후 2주 이내
• 헤모글로빈 >= 9g/dL, 연구 치료제의 첫 투여 후 2주 이내
• 혈소판 >= 100 x 10^9/L, 연구 치료제의 첫 투여 후 2주 이내
• 빌리루빈 = < 1.5 x 기관 정상 상한치(ULN), 알려진 길버트 증후군이 있는 피험자 제외, 첫 번째 연구 치료제 투여 후 2주 이내
• 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) = < 2.5 x 기관 ULN, 연구 치료제의 첫 투여 후 2주 이내
• 혈중 크레아티닌 =< 1.5mg/dL(혈중 크레아티닌 > 1.5mg/dL인 경우 표준 Cockcroft 및 Gault 방법을 사용하거나 크레아티닌에 대한 24시간 소변 수집을 사용하여 크레아티닌 청소율을 계산합니다. 크레아티닌 청소율 > 50mL/분이어야 함) 연구 치료제의 첫 번째 용량 2주
• 프로트롬빈 시간(PT)/국제 표준화 비율(INR) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) =< 1.3 x 기관 ULN; 항응고 치료를 받는 피험자는 무작위화 전에 치료 범위 내에서 설정된 PT/INR/PTT에 참여할 수 있습니다. 원인이 임상적 출혈(예: 인자 XII의 결핍)과 관련이 없다고 혈액학자가 결정한 경우 피험자는 연구 치료제의 첫 번째 투여 후 2주 이내에 자격이 있을 것입니다.
• 좌심실 박출률 >= 심초음파(ECHO)에 의한 기관 정상 하한(LLN), 연구 치료제의 첫 투여 후 2주 이내
• 가임 여성은 첫 번째 연구 치료제 투여 후 7일 이내에 혈청 임신 검사 결과 음성이어야 합니다.
• 발육 중인 인간 태아에 대한 다브라페닙의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 그리고 이 임상시험에 사용된 다른 치료제가 기형을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 가임 여성은 적절한 피임법(장벽식 피임법 또는 금욕, 호르몬 피임법은 약물-약물로 인해 허용되지 않음)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 호르몬 피임약을 무효화할 수 있는 상호작용) 연구 참여 기간 동안 및 다브라페닙 치료 후 최소 2주 동안; 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우, 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

• 환자는 모든 악성 병변에 대해 3개의 개별 생검을 허용하는 데 동의해야 합니다. 다음과 같은 경우 생검을 실시할 필요가 없습니다.

  • 조사자 또는 생검을 수행하는 사람이 종양에 접근할 수 있는 것으로 간주되지 않습니다(중요 기관 근처에 위치하기 때문에 위험이 너무 높거나 부작용의 위험이 너무 크다고 판단됨)
  • 환자는 항응고제를 복용 중이며 일시적으로 항응고제를 복용하는 것은 안전하지 않습니다.
  • 생검을 수행하지 않는다는 주임 조사관(PI)의 동의
  • 최소 8명의 피험자가 연구의 생검 부분에 참여해야 합니다.

제외 기준:

• 지난 3주 이내의 이전 전신 항암 요법(지연 독성이 있는 화학 요법, 광범위한 방사선 요법, 면역 요법, 생물학적 요법 또는 백신 요법); 연구 치료제의 첫 투여 전 마지막 2주 이내에 지연된 독성이 없는 화학요법 요법
• 연구 치료의 첫 번째 투여 전 및 연구 기간 동안 28일(또는 5개의 반감기, 둘 중 더 짧은 것, 마지막 투여로부터 최소 14일) 이내에 다른 연구 약물 사용

• 금지된 약물의 현재 사용; 사이토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A(CYP3A) 또는 사이토크롬 P450, 패밀리 2, 서브패밀리 C, 폴리펩티드 8(CYP2C8)의 강력한 억제제 또는 유도제인 약물 또는 물질을 투여받는 환자는 부적격합니다. 다음과 같은 약초 요법(예: St. John's wort), 또는 P-당단백질(Pgp) 또는 유방암 저항성 단백질 1(Bcrp1)의 강력한 억제제 또는 유도제의 현재 사용 또는 의도된 지속적인 치료도 제외되어야 합니다. 자주 업데이트되는 이러한 에이전트 목록을 정기적으로 참조하는 것이 중요합니다. 등록/정보에 입각한 동의 절차의 일부로, 환자는 다른 약제와의 상호 작용 위험에 대해 상담을 받고 새 약을 처방해야 하거나 환자가 새로운 비처방 약 또는 처방전 없이 살 수 있는 약 또는 허브 제품

  • 금지: 다브라페닙의 농도가 감소할 수 있으므로 CYP3A 또는 CYP2C8의 강력한 유도제

    • 항생제: 리파마이신 계열 제제(예: 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴)
    • 항경련제: 카바마제핀, 옥스카바제핀 페노바르비탈, 페니토인, s-메페니토인
    • 기타: bosentan, St. John's wort

  • 금지: 다브라페닙의 농도가 증가할 수 있으므로 CYP3A 또는 CYP2C8의 강력한 억제제

    • 항생제: clarithromycin, telithromycin, troleandomycin
    • 항우울제: 네파조돈
    • 항진균제: 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸
    • 고지혈증: gemfibrozil
    • 항레트로바이러스제: 리토나비르, 사퀴나비르, 아타자나비르
    • 기타: 코니밥탄
• 탈모증을 제외하고 이전 항암 요법에서 미해결 독성 부작용에 대한 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 버전 4.0(NCI CTCAE v4.0) 등급 2 이상; 특별한 경우, 책임 연구원의 허가 하에 허용됩니다.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자가 항바이러스제 및/또는 분화 클러스터(CD)4 수치가 부적절합니다(< 500). 조건이 모두 존재하지 않는 경우 HIV 양성 환자가 자격이 있습니다.
• 진행 중이거나 활동성 감염, 증후성 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병
• B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력(허용되는 HBV 및 HCV 감염이 제거된 경우 제외)
• CIS 상피내 암종, 피부의 편평 세포 암종 또는 피부의 기저 세포 암종을 제외하고 연구 등록 후 3년 이내에 이 시험에 따른 연구 적응증 이외의 침습성 악성 종양의 존재; 치료율이 80% 이상이고 지난 1년 동안 질병의 증거가 없는 경우 3년 이내에 침습성 악성 종양 진단이 허용됩니다.
• RAS 돌연변이 양성 종양 병력이 있는 환자는 현재 연구의 간격에 관계없이 자격이 없습니다. 참고: 예상 RAS 테스트는 필요하지 않습니다. 그러나 이전 RAS 테스트 결과를 알고 있는 경우 적격성 평가에 사용해야 합니다.
• 증상이 있거나 코르티코스테로이드가 필요한 뇌 전이(흡입 제외) 피험자는 또한 > 4주 동안 효소 유도 항경련제를 복용하지 않아야 합니다.

• 다음 중 하나를 포함하는 심혈관 위험의 병력 또는 증거:

  • 무작위 배정 전 지난 24주 이내에 급성 관상동맥 증후군(심근경색 또는 불안정 협심증 포함), 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입의 병력
  • 뉴욕 심장 협회(NYHA) 기능 분류 시스템에서 정의한 현재 클래스 II, III 또는 IV 심부전의 병력 또는 증거
  • 심장 내 제세동기
  • ECHO에 의해 기록된 비정상적인 심장 판막 형태(>= 등급 2); (1등급 이상[즉, 가벼운 역류/협착증]이 있는 피험자는 연구에 입력할 수 있음); 중등도의 판막 비후가 있는 피험자는 연구에 입력해서는 안 됩니다.
  • 현재 임상적으로 유의한 조절되지 않는 심장 부정맥의 병력 또는 증거; 설명: 투약 전 > 30일 동안 조절된 심방 세동이 있는 피험자는 적격입니다.
  • 항고혈압 요법으로 조절할 수 없는 수축기 > 140 mmHg 및/또는 이완기 > 90 mmHg의 혈압으로 정의되는 치료 불응성 고혈압
• 연구 치료제, 부형제 및/또는 디메틸설폭사이드(DMSO)와 화학적으로 관련된 약물에 대한 알려진 즉각적이거나 지연된 과민 반응 또는 특이성
• 연구 요건 준수를 제한하는 의학적 또는 정신 질환/사회적 상황
• 임산부는 기형 유발 또는 낙태 효과의 가능성 때문에 이 연구에서 제외됩니다. 산모가 다브라페닙으로 치료를 받는 경우 이차적으로 수유 중인 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 산모가 다브라페닙으로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다. 이러한 잠재적 위험은 본 연구에 사용된 다른 제제에도 적용될 수 있습니다.