Dabrafenib e Lapatinib nel trattamento di pazienti con carcinoma tiroideo refrattario che non può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore maligno istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative standard non esistono o non sono più efficaci
• I pazienti devono avere un carcinoma tiroideo misurabile e confermato istologicamente o citologicamente con BRAF V600E o V600K (c. 1799 T to A e c.1799_1800TG>AA) mutazione che non è considerata curabile chirurgicamente; la conferma avverrà al Memorial Sloan Kettering (MSK); solo i tumori con una mutazione BRAFV600E o BRAFV600K saranno eleggibili per lo studio clinico; Lo stato BRAF sarà valutato in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments); Lo stato BRAF può anche essere testato con qualsiasi test approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) (come il Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test)

• Il tumore è considerato refrattario allo iodio radioattivo in base a uno qualsiasi dei seguenti criteri:

  • Dose totale per tutta la vita di iodio radioattivo > 600 mCi
  • Assente o insufficiente assorbimento di iodio radioattivo in tutte le lesioni o in una lesione indice che non è mai stata resecata o che non è mai stata sottoposta a radioterapia esterna come documentato su una scansione di iodio radioattivo (l'assorbimento insufficiente deve essere confermato da un endocrinologo o da un medico di medicina nucleare)
  • Progressione della malattia (mediante imaging o tireoglobulina) entro 6 mesi dal trattamento con iodio radioattivo
  • Lesione avida di fluorodesossiglucosio F 18 (FDG) (massima variabile di assorbimento standard [SUVmax] >= 3) su una scansione con tomografia a emissione di positroni (PET) con FDG

• Nessun trattamento recente per il cancro alla tiroide definito come:

  • Non è consentita alcuna terapia con iodio radioattivo se somministrata < 3 mesi prima dell'inizio di questo protocollo terapeutico; uno studio diagnostico che utilizza < 10 mCi di iodio radioattivo (RAI) non è considerato terapia con iodio radioattivo
  • Nessuna radioterapia a fasci esterni <4 settimane prima dell'inizio della terapia su questo protocollo
  • Non è consentita alcuna chemioterapia o terapia mirata (ad esempio, inibitore della tirosina chinasi) < 4 settimane prima dell'inizio della terapia
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1 o Karnofsky >= 60%
• Aspettativa di vita superiore a 2 mesi
• In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale e non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,2 x 10^9/L, entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• Emoglobina >= 9 g/dL, entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• Piastrine >= 100 x 10^9/L, entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• Bilirubina = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert nota, entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x ULN istituzionale, entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• Creatinina ematica =< 1,5 mg/dL (se la creatinina ematica è > 1,5 mg/dL, calcolare la clearance della creatinina utilizzando il metodo standard di Cockcroft e Gault o utilizzando una raccolta delle urine delle 24 ore per la creatinina; la clearance della creatinina deve essere > 50 mL/min), entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,3 x ULN istituzionale; i soggetti sottoposti a trattamento anticoagulante possono essere ammessi a partecipare con PT/INR/PTT stabiliti all'interno dell'intervallo terapeutico prima della randomizzazione; i soggetti saranno idonei se un ematologo determina che la causa non è associata a sanguinamento clinico (ad esempio, carenza di fattore XII), entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= limite inferiore normale istituzionale (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO), entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
• Gli effetti di dabrafenib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di barriera del controllo delle nascite o astinenza; la contraccezione ormonale non è consentita a causa di farmaci interazioni che possono rendere inefficaci i contraccettivi ormonali) per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 2 settimane dopo il trattamento con dabrafenib; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

• Il paziente deve accettare di consentire 3 biopsie separate di qualsiasi lesione maligna; le biopsie non devono essere eseguite se:

  • Il tumore non è considerato accessibile né dall'investigatore né dalla persona che esegue la biopsia (si determina che il rischio è troppo alto a causa della posizione vicino a organi vitali o del rischio troppo elevato di un evento avverso)
  • Il paziente è in terapia anticoagulante e non sarebbe sicuro sospendere temporaneamente l'anticoagulazione
  • Consenso del ricercatore principale (PI) a non eseguire una biopsia
  • Un minimo di 8 soggetti deve partecipare alla parte della biopsia dello studio

Criteri di esclusione:

• - Precedente terapia antitumorale sistemica (chemioterapia con tossicità ritardata, radioterapia estesa, immunoterapia, terapia biologica o terapia vaccinale) nelle ultime 3 settimane; regimi chemioterapici senza tossicità ritardata nelle ultime 2 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio
• Uso di altri farmaci sperimentali entro 28 giorni (o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve; con un minimo di 14 giorni dall'ultima dose) prima della prima dose del trattamento in studio e durante lo studio

• Uso corrente di un farmaco proibito; i pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) o del citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 8 (CYP2C8) non sono idonei; deve essere escluso anche l'uso attuale o il trattamento in corso previsto con: rimedi erboristici (ad es. erba di San Giovanni), o forti inibitori o induttori della glicoproteina P (Pgp) o della proteina 1 di resistenza del cancro al seno (Bcrp1); è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato frequentemente di questi agenti; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico

  • Proibito: forti induttori di CYP3A o CYP2C8, poiché le concentrazioni di dabrafenib possono essere ridotte

    • Antibiotici: agenti della classe della rifamicina (ad es. rifampicina, rifabutina, rifapentina)
    • Anticonvulsivanti: carbamazepina, oxcarbazepina fenobarbital, fenitoina, s-mefenitoina
    • Varie: bosentan, erba di San Giovanni

  • Proibito: forti inibitori di CYP3A o CYP2C8, poiché le concentrazioni di dabrafenib possono essere aumentate

    • Antibiotici: claritromicina, telitromicina, troleandomicina
    • Antidepressivo: nefazodone
    • Antimicotici: itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo
    • Iperlipidemia: gemfibrozil
    • Antiretrovirali: ritonavir, saquinavir, atazanavir
    • Varie: conivaptan
• Tossicità irrisolta secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 4.0 (NCI CTCAE v4.0) di grado 2 o superiore da una precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia; in casi specifici, sarà consentito con il permesso del ricercatore principale
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che assumono farmaci antivirali e/o la conta dei cluster di differenziazione (CD)4 è inadeguata (< 500); se nessuna delle due condizioni esiste, i pazienti sieropositivi sono idonei
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Una storia di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (ad eccezione dell'infezione da HBV e HCV eliminata, che sarà consentita)
• Presenza di un tumore maligno invasivo diverso dall'indicazione dello studio in questo studio entro 3 anni dall'arruolamento nello studio ad eccezione del carcinoma in situ CIS, carcinomi a cellule squamose della pelle o carcinoma basocellulare della pelle; è consentita una diagnosi di tumore maligno invasivo entro 3 anni se si ritiene che il tasso di guarigione sia > 80% e non vi sia stata evidenza di malattia nell'ultimo anno
• I pazienti con una storia di tumori positivi alla mutazione RAS non sono eleggibili indipendentemente dall'intervallo dallo studio in corso; Nota: il test RAS prospettico non è richiesto; tuttavia, se i risultati dei precedenti test RAS sono noti, devono essere utilizzati per valutare l'idoneità
• Metastasi cerebrali sintomatiche o che richiedono corticosteroidi (eccetto quelli inalati); i soggetti devono anche sospendere gli anticonvulsivanti induttori enzimatici per > 4 settimane

• Anamnesi o evidenza di rischi cardiovascolari, incluso uno dei seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio o angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent nelle ultime 24 settimane prima della randomizzazione
  • Anamnesi o evidenza di scompenso cardiaco di classe II, III o IV attuale come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)
  • Defibrillatori intracardiaci
  • Morfologia anormale della valvola cardiaca (>= grado 2) documentata da ECHO; (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio); i soggetti con ispessimento valvolare moderato non devono essere inseriti nello studio
  • Anamnesi o evidenza di aritmie cardiache incontrollate clinicamente significative in corso; chiarimento: sono ammissibili i soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della somministrazione
  • Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai trattamenti in studio, ai loro eccipienti e/o al dimetilsolfossido (DMSO)
• Malattie mediche o psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio a causa del potenziale effetto teratogeno o abortivo; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con dabrafenib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con dabrafenib; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio