Dabrafenib és lapatinib műtéttel nem eltávolítható, refrakter pajzsmirigyrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt rosszindulatú daganattal kell rendelkezniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek szokásos gyógyító intézkedések, vagy már nem hatékonyak.
• A betegeknek mérhető és szövettani vagy citológiailag igazolt pajzsmirigyrákja kell, hogy legyen BRAF V600E vagy V600K segítségével (kb. 1799 T-tól A-ig és c.1799_1800TG>AA) mutáció, amely műtéttel nem gyógyítható; a megerősítés a Memorial Sloan Ketteringben (MSK) történik; csak a BRAFV600E vagy BRAFV600K mutációval rendelkező daganatok alkalmasak a klinikai vizsgálatra; A BRAF állapotát a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított laboratóriumban értékelik; A BRAF állapot bármely, az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) által jóváhagyott teszttel is tesztelhető (például a Cobas 4800 BRAF V600 mutációs teszttel).

• A daganat a következő kritériumok bármelyike ​​szerint radioaktív jód-rezisztens:

  • A radioaktív jód teljes élettartama alatti dózisa > 600 mCi
  • Hiányzik vagy elégtelen radioaktív jódfelvétel minden lézióban, vagy olyan indexes lézióban, amelyet soha nem reszekáltak vagy nem kapott külső sugárterápiát, amint azt a radioaktív jód vizsgálat dokumentálja (az elégtelen felvételt endokrinológusnak vagy nukleáris medicina orvosának kell megerősítenie)
  • A betegség előrehaladása (képalkotás vagy tiroglobulin hatására) a radioaktív jódkezelést követő 6 hónapon belül
  • Fludeoxiglükóz F 18 (FDG)-avid lézió (standard felvételi változó maximum [SUVmax] >= 3) FDG-pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálaton

• A közelmúltban nem kezelték a pajzsmirigyrákot, az alábbiak szerint:

  • A radioaktív jóddal történő kezelés nem megengedett, ha a kezelés megkezdése előtt kevesebb mint 3 hónappal adják; a 10 mCi-nél kisebb radioaktív jódot (RAI) alkalmazó diagnosztikai vizsgálat nem tekinthető radioaktív jód-terápiának
  • Nincs külső sugárterápia < 4 héttel a terápia megkezdése előtt ebben a protokollban
  • Kemoterápia vagy célzott terápia (pl. tirozin-kináz gátló) nem megengedett a terápia megkezdése előtt kevesebb mint 4 héttel
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1 vagy Karnofsky >= 60%
• A várható élettartam több mint 2 hónap
• Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert, és nem lehetnek klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességek, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,2 x 10^9/l, a vizsgálati kezelés első adagját követő 2 héten belül
• Hemoglobin >= 9 g/dl, a vizsgálati kezelés első adagját követő 2 héten belül
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/l, a vizsgálati kezelés első adagját követő 2 héten belül
• Bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményes felső határának (ULN), kivéve az ismert Gilbert-szindrómás betegeket, a vizsgálati kezelés első adagját követő 2 héten belül
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) = < 2,5-szerese az intézményi felső határértéknek, a vizsgálati kezelés első adagját követő 2 héten belül
• Vér kreatinin = < 1,5 mg/dl (ha a vér kreatininszintje > 1,5 mg/dl, számítsa ki a kreatinin-clearance-t szabvány Cockcroft és Gault módszerrel vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin meghatározásához; a kreatinin clearance-nek > 50 ml/percnek kell lennie), belül 2 héttel a vizsgálati kezelés első adagja után
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) =< 1,3 x intézményi ULN; a véralvadásgátló kezelésben részesülő alanyok részt vehetnek a randomizálás előtt a terápiás tartományon belül megállapított PT/INR/PTT-ben; az alanyok akkor lesznek jogosultak, ha a vizsgálati kezelés első adagját követő 2 héten belül hematológus megállapítja, hogy az ok nem kapcsolódik klinikai vérzéshez (pl. a XII-es faktor hiánya).
• A bal kamrai ejekciós frakció >= a normál intézményi alsó határa (LLN) echokardiogram alapján (ECHO), a vizsgálati kezelés első adagját követő 2 héten belül
• A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül
• A dabrafenibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert; Emiatt, és mivel a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlásba (barrier fogamzásgátlási módszer vagy absztinencia; a hormonális fogamzásgátlás a gyógyszer-gyógyszer miatt nem megengedett kölcsönhatások, amelyek a hormonális fogamzásgátlókat hatástalanná tehetik) a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, és a dabrafenib-kezelés után legalább 2 hétig; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

• A betegnek bele kell egyeznie, hogy 3 külön biopsziát engedélyez bármely rosszindulatú elváltozásból; nem kell biopsziát venni, ha:

  • A daganatot sem a vizsgáló, sem a biopsziát végző személy nem tekinti hozzáférhetőnek (meghatározták, hogy a kockázat túl magas a létfontosságú szervek közelében való elhelyezkedés miatt, vagy túl nagy a nemkívánatos esemény kockázata)
  • A páciens véralvadásgátló kezelés alatt áll, ezért nem biztonságos az antikoaguláns ideiglenes felfüggesztése
  • A vezető kutató (PI) beleegyezése, hogy ne végezzenek biopsziát
  • A vizsgálat biopsziás részében legalább 8 alanynak kell részt vennie

Kizárási kritériumok:

• Korábbi szisztémás rákellenes terápia (késleltetett toxicitású kemoterápia, kiterjedt sugárterápia, immunterápia, biológiai terápia vagy vakcinaterápia) az elmúlt 3 hétben; késleltetett toxicitás nélküli kemoterápiás sémák a vizsgálati kezelés első adagját megelőző utolsó 2 hétben
• Más vizsgálati gyógyszerek alkalmazása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül (vagy öt felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb; legalább 14 nappal az utolsó adagtól számítva)

• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata; nem jogosultak a citokróm P450, 3. család, A alcsalád (CYP3A) vagy citokróm P450, 2. család, C alcsalád, 8. polipeptid (CYP2C8) erős inhibitorai vagy induktorai olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak; az alábbiak jelenlegi használatát vagy a következőkkel tervezett folyamatos kezelést: növényi gyógymódok (pl. orbáncfű), vagy a P-glikoprotein (Pgp) vagy a mellrák-rezisztencia fehérje 1 (Bcrp1) erős inhibitorai vagy induktorai szintén ki kell zárni; fontos, hogy rendszeresen olvassa el ezen szerek gyakran frissített listáját; a beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék

  • Tiltott: erős CYP3A vagy CYP2C8 induktorok, mivel a dabrafenib koncentrációja csökkenhet

    • Antibiotikumok: rifamicin osztályba tartozó szerek (pl. rifampin, rifabutin, rifapentin)
    • Görcsoldó: karbamazepin, oxkarbazepin fenobarbitál, fenitoin, s-mefenitoin
    • Vegyes: boszentán, orbáncfű

  • Tiltott: erős CYP3A vagy CYP2C8 inhibitorok, mivel a dabrafenib koncentrációja megemelkedhet

    • Antibiotikumok: klaritromicin, telitromicin, troleandomicin
    • Antidepresszáns: nefazodon
    • Gombaellenes szerek: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol
    • Hiperlipidémia: gemfibrozil
    • Antiretrovirális: ritonavir, szakinavir, atazanavir
    • Egyéb: konivaptán
• A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 4.0 verzió (NCI CTCAE v4.0) megoldatlan toxicitása, 2. fokozat vagy magasabb a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopeciát; bizonyos esetekben a vizsgálatvezető engedélyével engedélyezhető
• A humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek antivirális gyógyszereket szednek és/vagy a differenciálódási csoport (CD)4 száma nem megfelelő (<500); ha egyik állapot sem áll fenn, a HIV-pozitív betegek jogosultak
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a kórelőzményében (kivéve a tisztázott HBV és HCV fertőzést, amely megengedett)
• A vizsgálatban szereplő vizsgálati javallattól eltérő invazív rosszindulatú daganat jelenléte a vizsgálatba való felvételtől számított 3 éven belül, kivéve az in situ CIS carcinomát, a bőr laphámsejtes karcinómáját vagy a bőr bazálissejtes karcinómáját; 3 éven belül invazív rosszindulatú daganat diagnosztizálása megengedett, ha a gyógyulási arány 80%-nál nagyobb, és az elmúlt évben nem volt bizonyíték a betegségre
• Azok a betegek, akiknek az anamnézisében RAS-mutáció-pozitív daganat szerepel, nem alkalmasak arra, hogy az aktuális vizsgálat időtartamától függetlenül; Megjegyzés: a leendő RAS-tesztelés nem szükséges; ha azonban ismertek a korábbi RAS-tesztek eredményei, akkor azokat fel kell használni a jogosultság értékelésénél
• Tüneti vagy kortikoszteroidokat igénylő agyi metasztázisok (kivéve inhalációs); az alanyoknak az enzimindukáló görcsoldóktól is távol kell lenniük több mint 4 hétig

• A szív- és érrendszeri kockázatok előzményei vagy bizonyítékai, beleértve a következők bármelyikét:

  • A kórelőzményben akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust vagy az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a randomizációt megelőző elmúlt 24 hétben
  • A New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere által meghatározott jelenlegi II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség története vagy bizonyítékai
  • Intrakardiális defibrillátorok
  • Rendellenes szívbillentyű morfológia (>= 2. fokozat) az ECHO által dokumentált; (az 1. fokozatú eltéréssel [azaz enyhe regurgitációval/szűkülettel] szenvedő alanyok bevihetők a vizsgálatba); mérsékelt billentyűmegvastagodásban szenvedő alanyokat nem szabad bevonni a vizsgálatba
  • Jelenlegi klinikailag jelentős kontrollálatlan szívritmuszavarok anamnézisében vagy bizonyítékaiban; pontosítás: az adagolás előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jogosultak
  • A kezelésre nem reagáló hipertónia meghatározása szerint a szisztolés > 140 Hgmm és/vagy a diasztolés > 90 Hgmm vérnyomás, amely nem szabályozható antihipertenzív kezeléssel
• Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy sajátosság a vizsgálati kezelésekhez kémiailag kapcsolódó gyógyszerekkel, azok segédanyagaival és/vagy dimetil-szulfoxiddal (DMSO)
• Orvosi vagy pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel lehetséges teratogén vagy abortuszt okozó hatások; mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata az anya dabrafenib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát dabrafenibbel kezelik; ezek a potenciális kockázatok a jelen tanulmányban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak