Dabrafenibe e lapatinibe no tratamento de pacientes com câncer de tireoide refratário que não pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter malignidade histologicamente confirmada que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes
• Os pacientes devem ter câncer de tireoide mensurável e confirmado histologicamente ou citologicamente com um BRAF V600E ou V600K (c. 1799 T para A e c.1799_1800TG>AA) que não é considerada curável por cirurgia; a confirmação será feita no Memorial Sloan Kettering (MSK); apenas tumores com mutação BRAFV600E ou BRAFV600K serão elegíveis para o estudo clínico; O status BRAF será avaliado em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA); O status BRAF também pode ser testado com qualquer teste aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) (como o teste de mutação Cobas 4800 BRAF V600)

• O tumor é considerado refratário ao iodo radioativo por qualquer um dos seguintes critérios:

  • Dose vitalícia total de iodo radioativo > 600 mCi
  • Absorção ausente ou insuficiente de iodo radioativo em todas as lesões ou em uma lesão índice que nunca foi ressecada ou recebeu radioterapia externa, conforme documentado em uma varredura de iodo radioativo (a absorção insuficiente deve ser confirmada por um endocrinologista ou médico de medicina nuclear)
  • Progressão da doença (por imagem ou tireoglobulina) dentro de 6 meses de tratamento com iodo radioativo
  • Lesão ávida por fluooxiglicose F 18 (FDG) (máximo variável de captação padrão [SUVmax] >= 3) em uma tomografia por emissão de pósitrons (PET) de FDG

• Nenhum tratamento recente para câncer de tireoide, definido como:

  • Nenhuma terapia com iodo radioativo é permitida se administrada < 3 meses antes do início desta terapia de protocolo; um estudo diagnóstico usando < 10 mCi de iodo radioativo (RAI) não é considerado terapia com iodo radioativo
  • Nenhuma radioterapia de feixe externo < 4 semanas antes do início da terapia neste protocolo
  • Nenhuma quimioterapia ou terapia direcionada (por exemplo, inibidor de tirosina quinase) é permitida < 4 semanas antes do início da terapia
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 ou Karnofsky >= 60%
• Esperança de vida superior a 2 meses
• Capaz de engolir e reter medicação oral e não deve ter nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,2 x 10^9/L, dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• Hemoglobina >= 9 g/dL, dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L, dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• Bilirrubina = < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN), exceto indivíduos com síndrome de Gilbert conhecida, dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN institucional, dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• Creatinina sanguínea = < 1,5 mg/dL (se a creatinina sanguínea for > 1,5 mg/dL, calcular a depuração de creatinina usando o método padrão de Cockcroft e Gault ou usando uma coleta de urina de 24 horas para creatinina; a depuração de creatinina deve ser > 50 mL/min), dentro 2 semanas da primeira dose do tratamento do estudo
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,3 x LSN institucional; indivíduos recebendo tratamento anticoagulante podem ser autorizados a participar com PT/INR/PTT estabelecidos dentro da faixa terapêutica antes da randomização; os indivíduos serão elegíveis se for determinado por um hematologista que a causa não está associada a sangramento clínico (por exemplo, deficiência do fator XII), dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= limite inferior institucional do normal (LLN) por ecocardiograma (ECO), dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira dose do tratamento do estudo
• Os efeitos de dabrafenibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão e porque outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método anticoncepcional de barreira ou abstinência; contracepção hormonal não é permitida devido a interações que podem tornar os contraceptivos hormonais ineficazes) durante a participação no estudo e por pelo menos 2 semanas após o tratamento com dabrafenibe; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

• O paciente deve concordar em permitir 3 biópsias separadas de qualquer lesão maligna; biópsias não precisam ser feitas se:

  • O tumor não é considerado acessível nem pelo investigador nem pela pessoa que realiza a biópsia (é determinado que o risco é muito alto devido à localização perto de órgãos vitais ou risco muito grande de um evento adverso)
  • O paciente está sob anticoagulação e não seria seguro suspender temporariamente a anticoagulação
  • Consentimento do investigador principal (PI) para não fazer uma biópsia
  • Um mínimo de 8 indivíduos deve participar da parte da biópsia do estudo

Critério de exclusão:

• Terapia anticancerígena sistêmica anterior (quimioterapia com toxicidade retardada, radioterapia extensa, imunoterapia, terapia biológica ou terapia de vacina) nas últimas 3 semanas; regimes de quimioterapia sem toxicidade tardia nas últimas 2 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo
• Uso de outros medicamentos em investigação dentro de 28 dias (ou cinco meias-vidas, o que for menor; com um mínimo de 14 dias a partir da última dose) antes da primeira dose do tratamento do estudo e durante o estudo

• Uso atual de medicamento proibido; pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) ou citocromo P450, família 2, subfamília C, polipeptídeo 8 (CYP2C8) são inelegíveis; uso atual de, ou tratamento contínuo pretendido com: remédios fitoterápicos (por exemplo, erva de São João), ou fortes inibidores ou indutores de glicoproteína P (Pgp) ou proteína 1 de resistência ao câncer de mama (Bcrp1) também deve ser excluído; é importante consultar regularmente uma lista frequentemente atualizada desses agentes; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico

  • Proibido: fortes indutores de CYP3A ou CYP2C8, uma vez que as concentrações de dabrafenibe podem ser diminuídas

    • Antibióticos: agentes da classe da rifamicina (por exemplo, rifampicina, rifabutina, rifapentina)
    • Anticonvulsivantes: carbamazepina, oxcarbazepina fenobarbital, fenitoína, s-mefenitoína
    • Diversos: bosentana, erva de São João

  • Proibido: fortes inibidores de CYP3A ou CYP2C8, uma vez que as concentrações de dabrafenibe podem ser aumentadas

    • Antibióticos: claritromicina, telitromicina, troleandomicina
    • Antidepressivo: nefazodona
    • Antifúngicos: itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol
    • Hiperlipidemia: gemfibrozil
    • Antirretrovirais: ritonavir, saquinavir, atazanavir
    • Diversos: conivaptano
• Toxicidade não resolvida do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.0 (NCI CTCAE v4.0) grau 2 ou superior de terapia anti-câncer anterior, exceto alopecia; em casos específicos, será permitido com autorização do investigador principal
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em uso de drogas antivirais e/ou contagem de grupos de diferenciação (CD)4 é inadequada (< 500); se nenhuma condição existir, os pacientes HIV positivos são elegíveis
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Uma história de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (com exceção de infecção por HBV e HCV eliminada, que será permitida)
• Presença de uma malignidade invasiva diferente da indicação do estudo sob este estudo dentro de 3 anos da inscrição no estudo, exceto para carcinoma in situ CIS, carcinomas de células escamosas da pele ou carcinoma basocelular da pele; um diagnóstico de malignidade invasiva dentro de 3 anos é permitido se a taxa de cura for > 80% e não houver evidência de doença no ano anterior
• Pacientes com história de tumores positivos para mutação RAS não são elegíveis, independentemente do intervalo do estudo atual; Observação: o teste prospectivo de RAS não é necessário; no entanto, se os resultados dos testes RAS anteriores forem conhecidos, eles devem ser usados ​​na avaliação da elegibilidade
• Metástases cerebrais sintomáticas ou que requerem corticosteroides (exceto inalados); os indivíduos também devem estar sem anticonvulsivantes indutores de enzimas por > 4 semanas

• História ou evidência de riscos cardiovasculares, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio ou angina instável), angioplastia coronariana ou colocação de stent nas últimas 24 semanas antes da randomização
  • História ou evidência de insuficiência cardíaca atual classe II, III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • Desfibriladores intracardíacos
  • Morfologia anormal da válvula cardíaca (>= grau 2) documentada por ECO; (indivíduos com anormalidades de grau 1 [ou seja, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo); indivíduos com espessamento valvular moderado não devem ser incluídos no estudo
  • História ou evidência de arritmias cardíacas não controladas clinicamente significativas; esclarecimento: indivíduos com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da dosagem são elegíveis
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos tratamentos do estudo, seus excipientes e/ou dimetil sulfóxido (DMSO)
• Doenças médicas ou psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; devido ao risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com dabrafenibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com dabrafenibe; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo