Dabrafenib en Lapatinib bij de behandeling van patiënten met refractaire schildklierkanker die niet operatief kan worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• Patiënten moeten meetbare en histologisch of cytologisch bevestigde schildklierkanker hebben met een BRAF V600E of V600K (c. 1799 T naar A en c.1799_1800TG>AA) mutatie die niet operatief te genezen wordt geacht; bevestiging zal worden gedaan bij Memorial Sloan Kettering (MSK); alleen tumoren met een BRAFV600E- of BRAFV600K-mutatie komen in aanmerking voor de klinische studie; De BRAF-status wordt beoordeeld in een door de Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium; De BRAF-status kan ook worden getest met elke door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde test (zoals Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test)

• De tumor wordt beschouwd als refractair voor radioactief jodium op basis van een van de volgende criteria:

  • Totale levenslange dosis radioactief jodium > 600 mCi
  • Afwezigheid of onvoldoende opname van radioactief jodium in alle laesies of een indexlaesie die nooit is gereseceerd of externe bestralingstherapie heeft ondergaan zoals gedocumenteerd op een scan van radioactief jodium (onvoldoende opname moet worden bevestigd door een endocrinoloog of nucleair geneeskundige)
  • Progressie van de ziekte (door beeldvorming of thyroglobuline) binnen 6 maanden na behandeling met radioactief jodium
  • Fludeoxyglucose F 18 (FDG) - fervente laesie (standaard opname variabele maximum [SUVmax] >= 3) op een FDG-positronemissietomografie (PET) scan

• Geen recente behandeling voor schildklierkanker zoals gedefinieerd als:

  • Geen radioactieve jodiumtherapie is toegestaan ​​indien gegeven < 3 maanden voorafgaand aan de start van deze protocoltherapie; een diagnostisch onderzoek met < 10 mCi radioactief jodium (RAI) wordt niet beschouwd als therapie met radioactief jodium
  • Geen externe bestralingstherapie < 4 weken voorafgaand aan de start van de therapie volgens dit protocol
  • Geen chemotherapie of gerichte therapie (bijv. tyrosinekinaseremmer) is toegestaan ​​< 4 weken voorafgaand aan de start van de therapie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1 of Karnofsky >= 60%
• Levensverwachting van meer dan 2 maanden
• In staat zijn om orale medicatie door te slikken en vast te houden en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,2 x 10^9/L, binnen 2 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Hemoglobine >= 9 g/dL, binnen 2 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L, binnen 2 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) behalve proefpersonen met bekend syndroom van Gilbert, binnen 2 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x institutionele ULN, binnen 2 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Bloedcreatinine =< 1,5 mg/dl (als bloedcreatinine > 1,5 mg/dl is, bereken dan de creatinineklaring volgens de standaardmethode van Cockcroft en Gault of gebruik een 24-uurs urineverzameling voor creatinine; de ​​creatinineklaring moet > 50 ml/min zijn), binnen 2 weken na de eerste dosis studiebehandeling
• Protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,3 x institutionele ULN; proefpersonen die een antistollingsbehandeling krijgen, mogen deelnemen met PT/INR/PTT vastgesteld binnen het therapeutische bereik voorafgaand aan randomisatie; proefpersonen komen in aanmerking als door een hematoloog wordt vastgesteld dat de oorzaak niet verband houdt met klinische bloedingen (bijv. een tekort aan factor XII), binnen 2 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Linkerventrikelejectiefractie >= institutionele ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO), binnen 2 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben
• De effecten van dabrafenib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; om deze reden en omdat bekend is dat andere therapeutische middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (barrièremethode voor anticonceptie of onthouding; hormonale anticonceptie is niet toegestaan ​​vanwege drugs-drugsgebruik). interacties die hormonale anticonceptiva onwerkzaam kunnen maken) voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 2 weken na behandeling met dabrafenib; Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

• Patiënt moet ermee instemmen om 3 afzonderlijke biopsieën van elke kwaadaardige laesie toe te staan; biopsies hoeven niet te worden gedaan als:

  • Tumor wordt niet als toegankelijk beschouwd door de onderzoeker of de persoon die de biopsie uitvoert (er is vastgesteld dat het risico te hoog is vanwege de locatie nabij vitale organen of een te groot risico op een bijwerking)
  • Patiënt krijgt antistolling en het zou onveilig zijn om de antistolling tijdelijk op te schorten
  • Toestemming van de hoofdonderzoeker (PI) om geen biopsie te laten doen
  • Er moeten minimaal 8 proefpersonen deelnemen aan het biopsiegedeelte van het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere systemische antikankertherapie (chemotherapie met vertraagde toxiciteit, uitgebreide bestralingstherapie, immunotherapie, biologische therapie of vaccintherapie) in de afgelopen 3 weken; chemotherapieregimes zonder vertraagde toxiciteit in de laatste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 28 dagen (of vijf halfwaardetijden, welke korter is; met een minimum van 14 dagen vanaf de laatste dosis) voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling en tijdens de studie

• Actueel gebruik van een verboden medicijn; patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A) of cytochroom P450, familie 2, subfamilie C, polypeptide 8 (CYP2C8), komen niet in aanmerking; huidig ​​gebruik van, of voorgenomen lopende behandeling met: kruidenremedies (bijv. sint-janskruid), of sterke remmers of inductoren van P-glycoproteïne (Pgp) of borstkankerresistentie-eiwit 1 (Bcrp1) moeten ook worden uitgesloten; het is belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst van deze middelen te raadplegen; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product

  • Verboden: sterke inductoren van CYP3A of CYP2C8, aangezien concentraties van dabrafenib kunnen worden verlaagd

    • Antibiotica: middelen van de rifamycineklasse (bijv. rifampicine, rifabutine, rifapentine)
    • Anticonvulsivum: carbamazepine, oxcarbazepine fenobarbital, fenytoïne, s-mefenytoïne
    • Diversen: bosentan, sint-janskruid

  • Verboden: sterke remmers van CYP3A of CYP2C8, aangezien de concentraties van dabrafenib verhoogd kunnen zijn

    • Antibiotica: claritromycine, telitromycine, troleandomycine
    • Antidepressivum: nefazodon
    • Antischimmelmiddelen: itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol
    • Hyperlipidemie: gemfibrozil
    • Antiretrovirale middelen: ritonavir, saquinavir, atazanavir
    • Diversen: conivaptan
• Onopgeloste toxiciteit van National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 4.0 (NCI CTCAE v4.0) graad 2 of hoger van eerdere antikankertherapie, behalve alopecia; in specifieke gevallen is toegestaan ​​met toestemming van de hoofdonderzoeker
• Humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-positieve patiënten die antivirale middelen gebruiken en/of cluster-of-differentiatie (CD)4-telling is onvoldoende (< 500); als geen van beide aandoeningen bestaat, komen hiv-positieve patiënten in aanmerking
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (met uitzondering van geklaarde HBV- en HCV-infectie, die zijn toegestaan)
• Aanwezigheid van een andere invasieve maligniteit dan de studie-indicatie volgens deze studie binnen 3 jaar na inschrijving in de studie, behalve voor carcinoma in situ CIS, plaveiselcelcarcinomen van de huid of basaalcelcarcinoom van de huid; een diagnose van een invasieve maligniteit binnen 3 jaar is toegestaan ​​als zowel het genezingspercentage > 80% wordt gevoeld als er geen bewijs van ziekte is geweest in het afgelopen jaar
• Patiënten met een voorgeschiedenis van RAS-mutatiepositieve tumoren komen niet in aanmerking, ongeacht het interval van de huidige studie; Opmerking: prospectieve RAS-testen zijn niet vereist; als de resultaten van eerdere RAS-testen echter bekend zijn, moeten deze worden gebruikt om te beoordelen of u in aanmerking komt
• Hersenmetastasen die symptomatisch zijn of corticosteroïden vereisen (behalve inhalatie); proefpersonen moeten ook gedurende > 4 weken geen enzym-inducerende anticonvulsiva gebruiken

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculaire risico's, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct of onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 24 weken voorafgaand aan randomisatie
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klasse II, III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA)
  • Intracardiale defibrillatoren
  • Abnormale hartklepmorfologie (>= graad 2) gedocumenteerd door ECHO; (proefpersonen met afwijkingen van graad 1 [d.w.z. milde regurgitatie/stenose] kunnen worden opgenomen in het onderzoek); proefpersonen met matige klepverdikking mogen niet in onderzoek worden opgenomen
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde hartritmestoornissen; verduidelijking: proefpersonen met boezemfibrilleren die > 30 dagen voorafgaand aan de dosering onder controle waren, komen in aanmerking
  • Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
• Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch gerelateerd zijn aan de onderzoeksbehandelingen, hun hulpstoffen en/of dimethylsulfoxide (DMSO)
• Medische of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie vanwege de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met dabrafenib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met dabrafenib; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt