越南胡志明市试行肺炎球菌疫苗接种时间表

介绍

本研究的总体目的是调查更适合发展中国家使用的简化儿童疫苗接种计划。 本研究专门设计用于解决单个研究中的两个独立问题：

1. 提供包含 PCV10 的 EPI 疫苗的最佳时间表是什么？ 将评估涉及三剂、两剂或一剂 PCV10 初级系列的时间表，时间围绕简化发展中国家扩大免疫计划 (EPI) 时间表的选项进行。 将肺炎球菌加强剂量提前到疾病发病高峰期的简化时间表可能会提高依从性和疫苗有效性。 在 9 个月大时加强接种与通常接种麻疹疫苗的时间一致，而在 6 个月大时加强接种会提供更早的保护，并可能进一步缩短 1+1 肺炎球菌疫苗接种计划。
2. 比较 PCV10 或 PCV13 对 PCV 疫苗接种的反应如何？ PCV10 和 PCV13 是通过高级市场承诺 (AMC) 机制提供的两种 PCV，该机制为发展中国家引入疫苗提供资金。 然而，迄今为止还没有直接比较这两种疫苗的研究。 直接比较这两种疫苗将为考虑引入 PCV 的国家提供有用的信息。 这些疫苗之间存在重要差异。 PCV10 包括十种肺炎球菌血清型，PCV13 包括十三种。 PCV10 使用不可分型的流感嗜血杆菌 (NTHi) 蛋白 D 载体，可提供针对流感嗜血杆菌的保护，PCV13 使用 CRM197 载体。 了解这些疫苗的免疫原性或对鼻咽 (NP) 携带的影响是否不同很有意义。

设计

婴儿将被随机分配到六个研究组 (A-F) 中的一个。 所有婴儿参与者均接受四剂 Infanrix-hexa (DTaP-Hib-HBV-IPV) 和至少两剂 PCV。 要评估的 PCV 计划是： 2、3、4 和 9 个月大时的 3+1 PCV10 计划（A 组）； 2、3 和 4 个月大时的 3+0 PCV10 方案（B 组）；在 2、4 和 9 个月大时采用 2+1 PCV10 方案（C 组）； 2 个月和 6 个月大的 1+1 PCV10 方案（D 组）；在 2、4 和 9 个月大时采用 2+1 PCV13 方案（E 组）。 对照组 F 组在 18 个月和 24 个月大时接受两剂 PCV10。 将在 18 个月大时招募额外的对照组（G 组），并将在 18 个月大时接受 Infanrix-hexa，在 24 个月大时接受单剂 PCV10。 在所有疫苗接种访问之后，将通过使用日记卡评估反应原性。

来自 A-E 组的参与者将在 2、6、9、12、18 和 24 个月大时提供六个 NP 拭子用于分析 NP 携带结果；并将在试验过程中提供四份血液样本，用于分析疫苗反应。 血液 1 将在初级系列后 4 周采集；血液 2 将在加强前（A、C、D 和 E 组）或在 9 个月大时（B 组的子集）采集；和血液 3 将在加强剂后 4 周（A、C、D 和 E 组）或 10 个月大时（B 组）采集。 将在以下时间采集额外的血样： A、B、C、D 和 E 组的子集在 18 个月大时； A 组子集 2 个月大； B 和 C 组的子集为 6 个月大； D组子集9个月大；或 3 个月大的 E 组子集。控制组的参与者将在 2、6、9、12、18 和 24 个月大（F 组）或 18 和 24 个月大（组G)，并将在 18（血液 4）、19（血液 X）和 24（血液 Y）月龄时提供血液样本。

目标

1. 提供包含 PCV10 的 EPI 疫苗的最佳时间表是什么？ 主要目标是比较 2、4 和 9 个月大的 2+1 方案与 2、3、4 和 9 个月大的 3+1 方案，主要结果是 PCV10 的免疫原性，4 周小学后系列（Arm C 与 Arm A+B）。 次要目标是研究 2 个月和 6 个月大时的实验性 1+1 计划（D 组与 A+B 组和 D 组与 C 组），并评估加强剂量对运输的影响（A 组）与手臂 F 和手臂 A 与手臂 B）。
2. 比较 PCV10 或 PCV13 对 PCV 疫苗接种的反应如何？ 主要目标是比较 2、4 和 9 个月大时的 PCV13 接种方案与 2、3、4 和 9 个月大时的 PCV10 接种方案，主要结果是 PCV 的免疫原性，主要系列后 4 周（E 组对比 A+B 组）。 次要目标是比较 2、4 和 9 个月大时的 PCV13 接种程序与 2、4 和 9 个月大时的 PCV10 接种程序（E 组与 C 组），并比较对单剂量 PCV13 的反应或 PCV10（E 组与 D 组）。

其他目标是： 检查肺炎球菌抗体水平随时间的下降（B 组）；描述转移的母体肺炎球菌抗体的血清型特征（A 组）；并描述早期运输率（A-F 臂）；在 18 个月大时评估单剂 PCV10（F 组）；评估 Infanrix-hexa 在 18 个月大时对婴儿期接受过三剂 Infanrix-hexa 或三剂 Quinvaxem (DTwP-Hib-HBV) 的儿童的免疫原性。

样本量

建议的婴儿样本量为 1200，分配比例为 3:3:5:4:5:4，因此手臂大小为：A=150，B=150，C=250，D=200，E=250， F=200。 样本量计算基于两个研究问题中每一个的主要结果：主要后系列免疫原性比较 1) 两个剂量（Arm C）和三个剂量（A+B 组）PCV10 主要系列和 2）两个一剂 PCV13（E 组）和三剂 PCV10（A+B 组）初级系列。 监管机构使用的绝对风险差异为 10% 的非劣效性界值（A+B 组减去 C 组或 E 组）被认为具有临床意义。 Farrington-Manning (1990) 方法用于样本量/功效估计，假设单侧 5% I 类错误。 如果 10 种血清型中的至少 7 种非劣效性的替代假设被接受，则将宣布总体非劣效性。 使用 PASS Software 2002 计算检验单个血清型假设的功效。 拒绝整体零假设的能力是通过模拟估计的，使用为在 Stata 中实施而编写的定制模拟程序，重复 10,000 次。 1200 的样本量导致拒绝两个研究问题中每一个的整体零假设的能力 > 99%，允许在主要系列后 4 周的随访中有 5% 的损失。 在 A-F 组的参与者达到 18 个月大的同时，将招募另外 200 名 18 个月大的参与者（G 组），使试验的总样本量达到 1400 名参与者。