Versuch mit Plänen für Pneumokokken-Impfstoffe in Ho-Chi-Minh-Stadt, Vietnam

Einführung

Der allgemeine Zweck dieser Studie besteht darin, vereinfachte Impfpläne für Kinder zu untersuchen, die für die Verwendung in Entwicklungsländern besser geeignet sind. Diese Studie wurde speziell entwickelt, um zwei unabhängige Fragen innerhalb einer einzigen Studie zu beantworten:

1. Was ist der optimale Zeitplan für die Bereitstellung von EPI-Impfstoffen mit der Aufnahme von PCV10? Pläne, die eine PCV10-Primärserie mit drei, zwei oder einer Dosis umfassen, werden evaluiert, wobei der Zeitpunkt auf Optionen zur Vereinfachung des Plans des erweiterten Immunisierungsprogramms (EPI) für Entwicklungsländer ausgerichtet ist. Ein vereinfachtes Schema, bei dem die Pneumokokken-Auffrischungsdosis näher an den Höhepunkt der Erkrankungshäufigkeit vorgezogen wird, erhöht wahrscheinlich sowohl die Compliance als auch die Wirksamkeit des Impfstoffs. Eine Auffrischimpfung im Alter von neun Monaten fällt mit der üblichen Zeit für die Verabreichung des Masernimpfstoffs zusammen, wohingegen eine Auffrischimpfung im Alter von sechs Monaten einen früheren Schutz bieten würde und einen weiter verkürzten 1+1-Impfplan gegen Pneumokokken ermöglichen könnte.
2. Wie lassen sich die Reaktionen auf die PCV-Impfung mit PCV10 oder PCV13 vergleichen? PCV10 und PCV13 sind die beiden PCVs, die über den Advanced Market Commitment (AMC)-Mechanismus erhältlich sind, ein Mechanismus, der Mittel für die Einführung von Impfstoffen in Entwicklungsländern bereitstellt. Bisher gibt es jedoch keine Studien, die diese beiden Impfstoffe direkt miteinander vergleichen. Ein direkter Vergleich dieser beiden Impfstoffe wird Ländern, die die Einführung von PCV erwägen, nützliche Informationen liefern. Es gibt wichtige Unterschiede zwischen diesen Impfstoffen. PCV10 umfasst zehn Pneumokokken-Serotypen und PCV13 umfasst dreizehn. PCV10 verwendet einen nicht typisierbaren Protein-D-Träger aus Haemophilus influenzae (NTHi), der Schutz gegen H. influenzae verleihen kann, und PCV13 verwendet einen CRM197-Träger. Es ist von Interesse zu wissen, ob sich diese Impfstoffe entweder in ihrer Immunogenität oder in ihrer Wirkung auf die nasopharyngeale (NP) Übertragung unterscheiden.

Design

Säuglinge werden randomisiert einem von sechs Studienarmen (A–F) zugeteilt. Alle Säuglingsteilnehmer erhalten vier Dosen Infanrix-Hexa (DTaP-Hib-HBV-IPV) und mindestens zwei Dosen PCV. Die zu bewertenden PCV-Zeitpläne sind: ein 3+1 PCV10-Zeitplan im Alter von 2, 3, 4 und 9 Monaten (Arm A); ein 3+0 PCV10-Plan im Alter von 2, 3 und 4 Monaten (Arm B); ein 2+1 PCV10-Plan im Alter von 2, 4 und 9 Monaten (Arm C); ein 1+1 PCV10-Plan im Alter von 2 und 6 Monaten (Arm D); ein 2+1 PCV13-Plan im Alter von 2, 4 und 9 Monaten (Arm E). Arm F, die Kontrollgruppe, erhält zwei Dosen PCV10 im Alter von 18 und 24 Monaten. Eine zusätzliche Kontrollgruppe (Arm G) wird im Alter von 18 Monaten rekrutiert und erhält Infanrix-Hexa im Alter von 18 Monaten und eine Einzeldosis PCV10 im Alter von 24 Monaten. Die Reaktogenität wird nach allen Impfungen anhand von Tagebuchkarten beurteilt.

Teilnehmer aus den Armen A-E werden sechs NP-Tupfer zur Analyse der NP-Trägerergebnisse im Alter von 2, 6, 9, 12, 18 und 24 Monaten bereitstellen; und wird im Verlauf der Studie vier Blutproben zur Analyse der Impfreaktionen liefern. Blut 1 wird vier Wochen nach der Primärserie entnommen; Blut 2 wird vor der Auffrischung (Arme A, C, D und E) oder im Alter von 9 Monaten (Untergruppe von Arm B) entnommen; und Blut 3 wird vier Wochen nach der Auffrischung (Arme A, C, D und E) oder im Alter von 10 Monaten (Arm B) entnommen. Eine zusätzliche Blutprobe wird entnommen im Alter von 18 Monaten für eine Untergruppe der Arme A, B, C, D und E; 2 Monate alt für eine Untergruppe von Arm A; 6 Monate alt für eine Teilmenge der Arme B und C; 9 Monate alt für eine Untergruppe von Arm D; oder im Alter von 3 Monaten für eine Untergruppe von Arm E. Teilnehmer aus den Kontrollarmen werden NP-Abstriche im Alter von 2, 6, 9, 12, 18 und 24 Monaten (Arm F) oder im Alter von 18 und 24 Monaten (Arm F) abgeben G) und liefert Blutproben im Alter von 18 (Blut 4), 19 (Blut X) und 24 (Blut Y) Monaten.

Ziele

1. Was ist der optimale Zeitplan für die Bereitstellung von EPI-Impfstoffen mit der Aufnahme von PCV10? Das primäre Ziel ist der Vergleich eines 2+1-Schemas im Alter von 2, 4 und 9 Monaten mit einem 3+1-Schema im Alter von 2, 3, 4 und 9 Monaten mit einem primären Ergebnis der Immunogenität von PCV10, vier Wochen postprimäre Serie (Arm C vs. Arm A+B). Sekundäre Ziele sind die Untersuchung eines experimentellen 1+1-Schemas im Alter von 2 und 6 Monaten (Arm D vs. Arm A+B und Arm D vs. Arm C) und die Bewertung der Auswirkung einer Auffrischimpfung auf das Tragen (Arm A vs. Arm F und Arm A vs. Arm B).
2. Wie lassen sich die Reaktionen auf die PCV-Impfung mit PCV10 oder PCV13 vergleichen? Das Hauptziel besteht darin, einen PCV13-Plan im Alter von 2, 4 und 9 Monaten mit einem PCV10-Plan im Alter von 2, 3, 4 und 9 Monaten zu vergleichen, mit einem primären Ergebnis der Immunogenität von PCV, vier Wochen nach der Grundschulzeit (Arm E vs. Arm A+B). Sekundäre Ziele sind der Vergleich eines PCV13-Programms im Alter von 2, 4 und 9 Monaten mit einem PCV10-Programm im Alter von 2, 4 und 9 Monaten (Arm E vs. Arm C) und der Vergleich der Reaktionen auf eine Einzeldosis von PCV13 oder PCV10 (Arm E vs. Arm D).

Weitere Ziele sind: Untersuchung der Abnahme der Pneumokokken-Antikörperspiegel im Laufe der Zeit (Arm B); zur Beschreibung des Serotypprofils übertragener mütterlicher Pneumokokken-Antikörper (Arm A); und um die frühen Beförderungsraten zu beschreiben (Arme A-F); um eine Einzeldosis von PCV10 im Alter von 18 Monaten zu bewerten (Arm F); und zur Bewertung der Immunogenität von Infanrix-hexa im Alter von 18 Monaten bei Kindern, die im Säuglingsalter drei Dosen Infanrix-hexa oder drei Dosen Quinvaxem (DTwP-Hib-HBV) erhalten haben.

Probengröße

Die vorgeschlagene Stichprobengröße für Säuglinge beträgt 1200 mit einem Zuordnungsverhältnis von 3:3:5:4:5:4, was zu folgenden Armgrößen führt: A=150, B=150, C=250, D=200, E=250, F=200. Die Berechnungen der Stichprobengröße basierten auf den primären Ergebnissen für jede der beiden Studienfragen: die Immunogenität der postprimären Serie, wobei 1) eine PCV10-Primärserie mit zwei Dosen (Arm C) und drei Dosen (Arm A+B) und 2) eine Zweidosen verglichen wurden Dosis PCV13 (Arm E) und drei Dosen PCV10 (Arm A+B) Primärserie. Eine Nicht-Unterlegenheitsspanne von 10 % Unterschied im absoluten Risiko (Arm A+B minus Arm C oder Arm E), wie von den Aufsichtsbehörden verwendet, gilt als klinisch signifikant. Die Methode von Farrington-Manning (1990) wurde für die Schätzung der Stichprobengröße/Stärke verwendet, wobei ein einseitiger 5 %-Fehler 1. Art angenommen wurde. Wenn die Alternativhypothesen der Nichtunterlegenheit für mindestens 7 von 10 Serotypen akzeptiert werden, wird die Gesamtnichtunterlegenheit erklärt. Die Power zum Testen einzelner Serotyp-Hypothesen wurde mit PASS Software 2002 berechnet. Die Aussagekraft für die Zurückweisung der gesamten Nullhypothese wurde durch Simulation geschätzt, wobei ein maßgeschneidertes Simulationsprogramm verwendet wurde, das für die Implementierung in Stata mit 10.000 Wiederholungen geschrieben wurde. Eine Stichprobengröße von 1200 führt zu einer Power von > 99 % für die Zurückweisung der gesamten Nullhypothese für jede der beiden Studienfragen, was einen Verlust von 5 % für die Nachverfolgung nach vier Wochen nach der Grundschulserie ermöglicht. Weitere 200 Teilnehmer im Alter von 18 Monaten (Arm G) werden zur gleichen Zeit rekrutiert, zu der die Teilnehmer aus den Armen A–F 18 Monate alt werden, wodurch sich die Gesamtstichprobengröße der Studie auf 1400 Teilnehmer erhöht.