Испытание графиков вакцинации против пневмококка в Хошимине, Вьетнам

Вступление

Общая цель этого исследования состоит в изучении упрощенных календарей вакцинации детей, которые больше подходят для использования в развивающихся странах. Это исследование специально разработано для решения двух независимых вопросов в рамках одного исследования:

1. Каков оптимальный график предоставления вакцин РПИ с включением ЦВС-10? Будут оцениваться календари, включающие первичную серию прививок ПКВ10 с тремя, двумя или одной дозой, с учетом вариантов упрощения календаря Расширенной программы иммунизации (РПИ) для развивающихся стран. Упрощенный график с введением бустерной дозы пневмококка ближе к пику заболеваемости, вероятно, повысит соблюдение режима и эффективность вакцины. Ревакцинация в возрасте девяти месяцев совпадает с обычным временем введения противокоревой вакцины, в то время как ревакцинация в возрасте шести месяцев обеспечит более раннюю защиту и может позволить провести дальнейшую сокращенную схему пневмококковой вакцинации 1+1.
2. Как сравниваются ответы на вакцинацию против ПКВ с помощью ПКВ10 или ПКВ13? PCV10 и PCV13 — это две вакцины PCV, доступные через механизм Advanced Market Commitment (AMC), механизм, который предоставляет средства для внедрения вакцины в развивающиеся страны. Однако до настоящего времени не проводилось исследований, непосредственно сравнивающих эти две вакцины. Непосредственное сравнение этих двух вакцин даст полезную информацию странам, рассматривающим возможность внедрения ПКВ. Между этими вакцинами есть важные различия. PCV10 включает десять пневмококковых серотипов, а PCV13 включает тринадцать. PCV10 использует нетипируемый носитель белка D Haemophilus influenzae (NTHi), который может обеспечивать защиту от H. influenzae, а PCV13 использует носитель CRM197. Интересно узнать, различаются ли эти вакцины по своей иммуногенности или по влиянию на назофарингеальное (НП) носительство.

Дизайн

Младенцы будут рандомизированы в одну из шести групп исследования (A-F). Все младенцы-участники получают четыре дозы Инфанрикс-гекса (DTaP-Hib-HBV-IPV) и по крайней мере две дозы PCV. Схемы PCV, подлежащие оценке, следующие: схема 3+1 PCV10 в возрасте 2, 3, 4 и 9 месяцев (группа A); график 3+0 PCV10 в возрасте 2, 3 и 4 месяцев (Группа B); схема 2+1 PCV10 в возрасте 2, 4 и 9 месяцев (группа C); график 1+1 PCV10 в возрасте 2 и 6 месяцев (группа D); график 2+1 PCV13 в возрасте 2, 4 и 9 месяцев (группа E). Группа F, контрольная группа, получает две дозы PCV10 в возрасте 18 и 24 месяцев. Дополнительная контрольная группа (группа G) будет набрана в возрасте 18 месяцев и получит инфанрикс-гекса в возрасте 18 месяцев и однократную дозу PCV10 в возрасте 24 месяцев. Реактогенность будет оцениваться после всех визитов вакцинации с использованием дневниковых карточек.

Участники из групп AE предоставят шесть мазков NP для анализа исходов носительства NP в возрасте 2, 6, 9, 12, 18 и 24 месяцев; и предоставит четыре образца крови в ходе испытания для анализа реакции на вакцину. Кровь 1 будет взята через четыре недели после первичной серии; Кровь 2 будет взята перед ревакцинацией (группы A, C, D и E) или в возрасте 9 месяцев (подгруппа группы B); и Кровь 3 будет взята через четыре недели после бустерной вакцинации (группы A, C, D и E) или в возрасте 10 месяцев (группа B). Дополнительный образец крови будет взят в: возрасте 18 месяцев для подмножества групп A, B, C, D и E; 2-месячный возраст для подмножества группы А; 6-месячный возраст для подмножества групп B и C; 9-месячный возраст для подмножества группы D; или в возрасте 3 месяцев для подмножества группы E. Участники из контрольных групп будут предоставлять мазки от NP в возрасте 2, 6, 9, 12, 18 и 24 месяцев (группа F) или в возрасте 18 и 24 месяцев (группа F). G) и предоставит образцы крови в возрасте 18 (кровь 4), 19 (кровь X) и 24 (кровь Y) месяцев.

Цели

1. Каков оптимальный график предоставления вакцин РПИ с включением ЦВС-10? Основная цель состоит в том, чтобы сравнить схему 2+1 в возрасте 2, 4 и 9 месяцев со схемой 3+1 в возрасте 2, 3, 4 и 9 месяцев с первичным результатом иммуногенности ЦВС10, четыре недели. посленачальная серия (Группа C против Группы A+B). Второстепенными целями являются исследование экспериментальной схемы 1+1 в возрасте 2 и 6 месяцев (группа D по сравнению с группой A+B и группа D по сравнению с группой C) и оценка влияния бустерной дозы на носительство (группа A по сравнению с группой F и группой A по сравнению с группой B).
2. Как сравниваются ответы на вакцинацию против ПКВ с помощью ПКВ10 или ПКВ13? Основная цель состоит в том, чтобы сравнить схему вакцинации против ЦВС-13 в возрасте 2, 4 и 9 месяцев со схемой вакцинации против ЦВС-10 в возрасте 2, 3, 4 и 9 месяцев с первичным результатом иммуногенности ЦВС через четыре недели после первичной серии. (Группа E против группы A+B). Второстепенными целями являются сравнение календаря ПКВ13 в возрасте 2, 4 и 9 месяцев со календарем ПКВ10 в возрасте 2, 4 и 9 месяцев (группа Е по сравнению с группой С), а также сравнение ответов на однократную дозу ПКВ13. или PCV10 (группа E по сравнению с группой D).

Другими целями являются: изучение снижения уровней антител к пневмококкам с течением времени (Группа B); описать профиль серотипа перенесенных материнских пневмококковых антител (группа A); и описать ранние тарифы перевозки (оружие AF); оценить однократную дозу PCV10 в возрасте 18 месяцев (группа F); и оценить иммуногенность Инфанрикс-гекса в возрасте 18 месяцев у детей, получивших три дозы Инфанрикс-гекса или три дозы Квинваксема (DTwP-Hib-HBV) в младенчестве.

Размер образца

Предлагаемый размер выборки младенцев составляет 1200 человек с коэффициентом распределения 3:3:5:4:5:4, в результате чего размеры руки составляют: A=150, B=150, C=250, D=200, E=250, Ф=200. Расчеты размера выборки были основаны на первичных исходах для каждого из двух вопросов исследования: иммуногенность постпервичной серии, сравнивающая 1) две дозы (группа C) и три дозы (группа A+B) первичной серии PCV10 и 2) две дозы. дозу PCV13 (группа E) и три дозы PCV10 (группа A+B) в первичной серии. Граница не меньшей эффективности, равная 10% разницы в абсолютном риске (группа A+B минус группа C или группа E), используемая регулирующими органами, считается клинически значимой. Метод Фаррингтона-Маннинга (1990) использовался для оценки размера выборки/мощности, предполагая одностороннюю 5%-ю ошибку I рода. Если альтернативные гипотезы не меньшей эффективности будут приняты по крайней мере для 7 из 10 серотипов, будет объявлено полное отсутствие меньшей эффективности. Мощность для проверки гипотез об отдельных серотипах была рассчитана с использованием программного обеспечения PASS 2002. Способность отвергнуть общую нулевую гипотезу оценивалась путем моделирования с использованием специально разработанной программы моделирования, написанной для реализации в Stata с 10 000 повторений. Размер выборки 1200 приводит к мощности > 99% для отклонения общей нулевой гипотезы по каждому из двух вопросов исследования, допуская 5% потерю для последующего наблюдения через четыре недели после первичной серии. Дополнительные 200 участников в возрасте 18 месяцев (Группа G) будут набраны одновременно с тем, как участники из групп AF достигнут 18-месячного возраста, в результате чего общий размер выборки испытания составит 1400 участников.