Pneumokokkirokoteaikataulujen kokeilu Ho Chi Minh Cityssä, Vietnamissa

Johdanto

Tämän tutkimuksen yleisenä tarkoituksena on tutkia yksinkertaistettuja lasten rokotusohjelmia, jotka sopivat paremmin kehitysmaiden käyttöön. Tämä tutkimus on erityisesti suunniteltu käsittelemään kahta riippumatonta kysymystä yhdessä tutkimuksessa:

1. Mikä on optimaalinen aikataulu PCV10:tä sisältävän EPI-rokotteen antamiselle? Kolmen, kahden tai yhden annoksen PCV10-primäärisarjaa sisältävät aikataulut arvioidaan, ja ne ajoitetaan kehitysmaiden laajennetun immunisointiohjelman (EPI) aikataulun yksinkertaistamiseksi. Yksinkertaistettu aikataulu pneumokokki-tehosteannoksella tuodaan lähemmäksi taudin huippua, lisää todennäköisesti sekä rokotteen hoitomyöntyvyyttä että tehokkuutta. Tehoste yhdeksän kuukauden iässä osuu tavanomaiseen tuhkarokkarokotteen antoaikaan, kun taas kuuden kuukauden ikäinen tehosterokote antaisi suojan aikaisemmin ja voi mahdollistaa lyhennetyn 1+1 pneumokokkirokotusohjelman.
2. Miten PCV-rokotteen PCV10- tai PCV13-vasteet ovat vertailukelpoisia? PCV10 ja PCV13 ovat kaksi PCV:tä, jotka ovat saatavilla Advanced Market Commitment (AMC) -mekanismin kautta, mekanismi, joka tarjoaa varoja rokotteiden tuomiseen kehitysmaihin. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole tehty tutkimuksia, joissa näitä kahta rokotetta suoraan verrattaisiin. Näiden kahden rokotteen suora vertailu antaa hyödyllistä tietoa maille, jotka harkitsevat PCV:n käyttöönottoa. Näiden rokotteiden välillä on merkittäviä eroja. PCV10 sisältää kymmenen pneumokokkien serotyyppiä ja PCV13 sisältää kolmetoista. PCV10 käyttää ei-tyypitettävää Haemophilus influenzae (NTHi) Protein D -kantajaa, joka voi antaa suojan H. influenzae -bakteeria vastaan, ja PCV13 käyttää CRM197-kantajaa. On mielenkiintoista tietää, eroavatko nämä rokotteet joko immunogeenisyydestään tai vaikutuksestaan ​​nenänielun (NP) kantamiseen.

Design

Imeväiset satunnaistetaan johonkin kuudesta tutkimushaarasta (A-F). Kaikki osallistujat saavat neljä annosta Infanrix-hexaa (DTaP-Hib-HBV-IPV) ja vähintään kaksi annosta PCV:tä. Arvioitavat PCV-aikataulut ovat: 3+1 PCV10-ohjelma 2, 3, 4 ja 9 kuukauden iässä (käsi A); 3+0 PCV10-ohjelma 2, 3 ja 4 kuukauden iässä (käsivarsi B); 2+1 PCV10-ohjelma 2, 4 ja 9 kuukauden iässä (käsivarsi C); 1+1 PCV10-ohjelma 2 ja 6 kuukauden iässä (käsivarsi D); 2+1 PCV13-ohjelma 2, 4 ja 9 kuukauden iässä (käsivarsi E). Käsivarsi F, kontrolliryhmä, saa kaksi annosta PCV10:tä 18 ja 24 kuukauden iässä. Ylimääräinen kontrolliryhmä (Arm G) värvätään 18 kuukauden iässä, ja se saa Infanrix-hexaa 18 kuukauden iässä ja kerta-annoksen PCV10:tä 24 kuukauden iässä. Reaktogeenisuus arvioidaan kaikkien rokotuskäyntien jälkeen käyttämällä päiväkirjakortteja.

Osallistujat aseista A-E antavat kuusi NP-näytteitä NP-kantotulosten analysoimiseksi 2, 6, 9, 12, 18 ja 24 kuukauden iässä; ja toimittaa neljä verinäytettä tutkimuksen aikana rokotevasteiden analysointia varten. Veri 1 otetaan neljä viikkoa esikoulun jälkeen; Veri 2 otetaan ennen tehostehoitoa (haarat A, C, D ja E) tai 9 kuukauden iässä (haaran B alaryhmä); ja Blood 3 otetaan neljä viikkoa tehosteannoksen jälkeen (haarat A, C, D ja E) tai 10 kuukauden iässä (haarat B). Ylimääräinen verinäyte otetaan: 18 kuukauden iässä käsivarsien A, B, C, D ja E alajoukosta; 2 kuukauden ikäinen käsivarren A alajoukolle; 6 kuukauden ikäinen käsivarsien B ja C alajoukolle; 9 kuukauden ikäinen käsivarren D alajoukolle; tai 3 kuukauden ikäinen käsivarren E alajoukolle. Kontrolliryhmien osallistujat antavat NP-näytteet 2, 6, 9, 12, 18 ja 24 kuukauden iässä (käsi F) tai 18 ja 24 kuukauden iässä (käsivarsi) G) ja antaa verinäytteitä 18 (veri 4), 19 (veri X) ja 24 (veri Y) kuukauden iässä.

Tavoitteet

1. Mikä on optimaalinen aikataulu PCV10:tä sisältävän EPI-rokotteen antamiselle? Ensisijaisena tavoitteena on verrata 2+1-ohjelmaa 2, 4 ja 9 kuukauden iässä 3+1-ohjelmaan 2, 3, 4 ja 9 kuukauden iässä, ja ensisijaisena tuloksena on PCV10:n immunogeenisyys, neljä viikkoa. peruskoulun jälkeiset sarjat (käsivarsi C vs. käsivarsi A+B). Toissijaisena tavoitteena on tutkia kokeellista 1+1-ohjelmaa 2 ja 6 kuukauden iässä (käsivarsi D vs. käsivarsi A+B ja käsivarsi D vs. käsivarsi C) ja arvioida tehosteannoksen vaikutusta kantamiseen (käsi A) vs. käsivarsi F ja käsivarsi A vs. käsivarsi B).
2. Miten PCV-rokotteen PCV10- tai PCV13-vasteet ovat vertailukelpoisia? Ensisijaisena tavoitteena on verrata PCV13-ohjelmaa 2, 4 ja 9 kuukauden iässä PCV10-ohjelmaan 2, 3, 4 ja 9 kuukauden iässä. Ensisijaisena tuloksena on PCV:n immunogeenisyys, neljä viikkoa perustutkimuksen jälkeen. (Varsi E vs. käsivarsi A+B). Toissijaisena tavoitteena on verrata PCV13-ohjelmaa 2, 4 ja 9 kuukauden iässä PCV10-ohjelmaan 2, 4 ja 9 kuukauden iässä (käsiryhmä E vs. haara C) ja verrata vasteita yhteen PCV13-annokseen. tai PCV10 (varsi E vs. varsi D).

Muita tavoitteita ovat: tutkia pneumokokkivasta-ainetasojen laskua ajan myötä (haara B); kuvaamaan siirrettyjen äidin pneumokokkivasta-aineiden serotyyppiprofiilia (haara A); ja kuvata varhaiset kuljetusnopeudet (aseet A-F); arvioida yksittäinen PCV10-annos 18 kuukauden iässä (haara F); ja arvioida Infanrix-hexan immunogeenisyyttä 18 kuukauden iässä lapsilla, jotka ovat saaneet kolme annosta Infanrix-hexaa tai kolme annosta Quinvaxem (DTwP-Hib-HBV) pikkulapsella.

Otoskoko

Ehdotettu imeväisten näytekoko on 1 200 ja jakosuhde 3:3:5:4:5:4, jolloin käsivarsien koot ovat: A=150, B=150, C=250, D=200, E=250, F = 200. Otoskoon laskelmat perustuivat päätuloksiin kummassakin kahdessa tutkimuskysymyksessä: primaarisarjan jälkeinen immunogeenisyys, jossa verrattiin 1) kahden annoksen (haara C) ja kolmen annoksen (haara A+B) PCV10 primäärisarjaa ja 2) kahta. annoksen PCV13 (käsivarsi E) ja kolmen annoksen PCV10 (käsivarsi A+B) ensisijainen sarja. Sääntelyviranomaisten käyttämä 10 %:n non-inferiority marginaali absoluuttisessa riskissä (käsiryhmä A+B miinus osa C tai osa E) katsotaan kliinisesti merkittäväksi. Otoskoon/tehon estimointiin käytettiin Farrington-Manningin (1990) menetelmää olettaen yksipuolisen 5 %:n tyypin I virheen. Jos vaihtoehtoiset non-inferiority-hypoteesit hyväksytään vähintään 7 serotyypistä 10:stä, yleinen non-inferioriteetti ilmoitetaan. Teho yksittäisten serotyyppihypoteesien testaamiseen laskettiin käyttämällä PASS Software 2002:ta. Koko nollahypoteesin hylkäämiskyky arvioitiin simuloinnilla käyttämällä räätälöityä simulaatioohjelmaa, joka oli kirjoitettu toteutettaviksi Statassa 10 000 toistolla. Otoskoko 1200 johtaa yli 99 %:n tehoon yleisen nollahypoteesin hylkäämiselle kummassakin kahdessa tutkimuskysymyksessä, mikä mahdollistaa 5 %:n tappion seurannassa neljän viikon kuluttua perusopetuksen jälkeisistä sarjoista. Lisäksi 200 18 kuukauden ikäistä osallistujaa (ryhmä G) rekrytoidaan samaan aikaan, kun A-F:n osallistujat saavuttavat 18 kuukauden iän, jolloin kokeen kokonaisotoskoko on 1400 osallistujaa.