Prueba de calendarios de vacunación neumocócica en Ciudad Ho Chi Minh, Vietnam

Introducción

El propósito general de este estudio es investigar calendarios de vacunación infantil simplificados que sean más apropiados para el uso en países en desarrollo. Este estudio está diseñado específicamente para abordar dos preguntas independientes dentro de un solo estudio:

1. ¿Cuál es el calendario óptimo de provisión de vacunas EPI con la incorporación de PCV10? Se evaluarán los calendarios que impliquen una serie primaria de PCV10 de tres, dos o una dosis, las opciones programadas para simplificar el calendario del Programa Ampliado de Inmunización (EPI) para los países en desarrollo. Es probable que un programa simplificado con la dosis de refuerzo neumocócica más cerca de la incidencia máxima de la enfermedad aumente tanto el cumplimiento como la eficacia de la vacuna. Un refuerzo a los nueve meses de edad coincide con el momento habitual de administración de la vacuna antisarampionosa, mientras que un refuerzo a los seis meses de edad proporcionaría una protección más temprana y podría permitir un programa de vacunación antineumocócica 1+1 abreviado.
2. ¿Cómo se comparan las respuestas a la vacunación PCV con PCV10 o PCV13? PCV10 y PCV13 son las dos PCV disponibles a través del mecanismo de compromiso de mercado avanzado (AMC), un mecanismo que proporciona fondos para la introducción de vacunas en los países en desarrollo. Sin embargo, no ha habido estudios hasta la fecha que comparen directamente estas dos vacunas. La comparación directa de estas dos vacunas proporcionará información útil a los países que estén considerando la introducción de PCV. Existen diferencias importantes entre estas vacunas. PCV10 incluye diez serotipos neumocócicos y PCV13 incluye trece. PCV10 usa un portador de proteína D de Haemophilus influenzae (NTHi) no tipificable, que puede conferir protección contra H. influenzae, y PCV13 usa un portador de CRM197. Es de interés saber si estas vacunas difieren en su inmunogenicidad o en su impacto en el transporte nasofaríngeo (NP).

Diseño

Los bebés se asignarán al azar a uno de los seis brazos del estudio (A-F). Todos los niños participantes reciben cuatro dosis de Infanrix-hexa (DTaP-Hib-HBV-IPV) y al menos dos dosis de PCV. Los esquemas de PCV a evaluar son: un esquema de 3+1 PCV10 a los 2, 3, 4 y 9 meses de edad (Brazo A); un programa de 3+0 PCV10 a los 2, 3 y 4 meses de edad (Brazo B); un esquema de 2+1 PCV10 a los 2, 4 y 9 meses de edad (Brazo C); un esquema de 1+1 PCV10 a los 2 y 6 meses de edad (Brazo D); un programa 2+1 PCV13 a los 2, 4 y 9 meses de edad (Brazo E). El brazo F, el grupo de control, recibe dos dosis de PCV10 a los 18 y 24 meses de edad. Se reclutará un grupo de control adicional (Brazo G) a los 18 meses de edad y recibirá Infanrix-hexa a los 18 meses de edad y una dosis única de PCV10 a los 24 meses de edad. La reactogenicidad se evaluará después de todas las visitas de vacunación mediante el uso de fichas diarias.

Los participantes de los brazos A-E proporcionarán seis hisopos NP para el análisis de los resultados del transporte NP, a los 2, 6, 9, 12, 18 y 24 meses de edad; y proporcionará cuatro muestras de sangre durante el transcurso del ensayo para el análisis de las respuestas a la vacuna. La sangre 1 se tomará cuatro semanas después de la serie primaria; Blood 2 se tomará antes del refuerzo (brazos A, C, D y E) o a los 9 meses de edad (subgrupo del brazo B); y Blood 3 se tomarán cuatro semanas después del refuerzo (brazos A, C, D y E) o a los 10 meses de edad (brazo B). Se tomará una muestra de sangre adicional a los: 18 meses de edad para un subconjunto de brazos A, B, C, D y E; 2 meses de edad para un subconjunto del brazo A; 6 meses de edad para un subconjunto de brazos B y C; 9 meses de edad para un subconjunto del brazo D; o 3 meses de edad para un subconjunto del brazo E. Los participantes de los brazos de control proporcionarán hisopos NP a los 2, 6, 9, 12, 18 y 24 meses de edad (brazo F) o a los 18 y 24 meses de edad (brazo G), y proporcionará muestras de sangre a los 18 (Sangre 4), 19 (Sangre X) y 24 (Sangre Y) meses de edad.

Objetivos

1. ¿Cuál es el calendario óptimo de provisión de vacunas EPI con la incorporación de PCV10? El objetivo principal es comparar un programa 2+1 a los 2, 4 y 9 meses de edad con un programa 3+1 a los 2, 3, 4 y 9 meses de edad, con un resultado primario de la inmunogenicidad de PCV10, cuatro semanas. serie posprimaria (Brazo C vs. Brazo A+B). Los objetivos secundarios son investigar un programa experimental 1+1 a los 2 y 6 meses de edad (Brazo D frente a Brazo A+B y Brazo D frente a Brazo C) y evaluar el impacto de una dosis de refuerzo en la portación (Brazo A vs. Brazo F y Brazo A vs. Brazo B).
2. ¿Cómo se comparan las respuestas a la vacunación PCV con PCV10 o PCV13? El objetivo principal es comparar un programa de PCV13 a los 2, 4 y 9 meses de edad con un programa de PCV10 a los 2, 3, 4 y 9 meses de edad, con un resultado primario de inmunogenicidad de PCV, cuatro semanas después de la serie primaria. (Brazo E frente a Brazo A+B). Los objetivos secundarios son comparar un esquema de PCV13 a los 2, 4 y 9 meses de edad con un esquema de PCV10 a los 2, 4 y 9 meses de edad (Brazo E vs. Brazo C) y comparar las respuestas a una dosis única de PCV13. o PCV10 (Brazo E vs. Brazo D).

Otros objetivos son: examinar la disminución de los niveles de anticuerpos neumocócicos a lo largo del tiempo (Brazo B); describir el perfil de serotipos de anticuerpos neumocócicos maternos transferidos (Brazo A); y para describir las primeras tarifas de transporte (Armas A-F); evaluar una dosis única de PCV10 a los 18 meses de edad (Brazo F); y para evaluar la inmunogenicidad de Infanrix-hexa a los 18 meses de edad en niños que recibieron tres dosis de Infanrix-hexa o tres dosis de Quinvaxem (DTwP-Hib-HBV) en la infancia.

Tamaño de la muestra

El tamaño de muestra propuesto para bebés es 1200 con una proporción de asignación de 3:3:5:4:5:4, lo que da como resultado tamaños de brazo de: A=150, B=150, C=250, D=200, E=250, F=200. Los cálculos del tamaño de la muestra se basaron en los resultados primarios para cada una de las dos preguntas del estudio: la inmunogenicidad de la serie posprimaria comparando 1) una serie primaria de PCV10 de dos dosis (Brazo C) y tres dosis (Brazo A+B) y 2) una serie primaria de dos dosis (Brazo C) y tres dosis (Brazo A+B) serie primaria de tres dosis de PCV13 (Brazo E) y tres dosis de PCV10 (Brazo A+B). Un margen de no inferioridad del 10 % de diferencia en el riesgo absoluto (Brazo A+B menos Brazo C o Brazo E), tal como lo utilizan las autoridades reguladoras, se considera clínicamente significativo. Se utilizó el método de Farrington-Manning (1990) para la estimación del tamaño/poder de la muestra, asumiendo un error de tipo I unilateral del 5%. Si se aceptan las hipótesis alternativas de no inferioridad para al menos 7 de 10 serotipos, se declarará la no inferioridad global. El poder para probar las hipótesis de serotipos individuales se calculó utilizando PASS Software 2002. El poder para rechazar la hipótesis nula general se estimó mediante simulación, usando un programa de simulación hecho a la medida escrito para implementación en Stata con 10,000 repeticiones. Un tamaño de muestra de 1200 da como resultado un poder >99 % para rechazar la hipótesis nula general para cada una de las dos preguntas del estudio, lo que permite una pérdida del 5 % durante el seguimiento a las cuatro semanas después de la serie primaria. Se reclutarán 200 participantes adicionales de 18 meses (Brazo G) al mismo tiempo que los participantes de los Brazos A-F alcanzan los 18 meses de edad, lo que eleva el tamaño total de la muestra del ensayo a 1400 participantes.