Prøve av pneumokokkvaksineplaner i Ho Chi Minh-byen, Vietnam

Introduksjon

Det overordnede formålet med denne studien er å undersøke forenklede barnevaksinasjonsplaner som er mer passende for bruk i utviklingsland. Denne studien er spesielt utviklet for å ta opp to uavhengige spørsmål i en enkelt studie:

1. Hva er den optimale tidsplanen for å gi EPI-vaksiner med inkorporering av PCV10? Tidsplaner som involverer en primærserie med tre, to eller én dose PCV10 vil bli evaluert, tidsbestemt rundt alternativer for forenkling av programmet for utvidet immunisering (EPI) for utviklingsland. En forenklet tidsplan med boosterdosen for pneumokokker som bringes frem nærmere den høyeste forekomsten av sykdom, vil sannsynligvis både øke etterlevelsen og vaksinens effektivitet. En booster ved ni måneders alder faller sammen med den vanlige tiden for administrering av meslingevaksine, mens en booster ved seks måneders alder vil gi tidligere beskyttelse og kan muliggjøre en ytterligere forkortet 1+1 pneumokokkvaksinasjonsplan.
2. Hvordan sammenligner responsene på PCV-vaksinasjon med PCV10 eller PCV13? PCV10 og PCV13 er de to PCV-ene som er tilgjengelige gjennom Advanced Market Commitment (AMC)-mekanismen, en mekanisme som gir midler til introduksjon av vaksine i utviklingsland. Imidlertid har det ikke vært noen studier hittil som direkte sammenligner disse to vaksinene. Direkte sammenligning av disse to vaksinene vil gi nyttig informasjon til land som vurderer innføring av PCV. Det er viktige forskjeller mellom disse vaksinene. PCV10 inkluderer ti pneumokokkserotyper og PCV13 inkluderer tretten. PCV10 bruker en ikke-typebar Haemophilus influenzae (NTHi) Protein D-bærer, som kan gi beskyttelse mot H. influenzae, og PCV13 bruker en CRM197-bærer. Det er av interesse å vite om disse vaksinene er forskjellige enten i deres immunogenisitet eller deres innvirkning på nasopharyngeal (NP) transport.

Design

Spedbarn vil bli randomisert til en av seks studiearmer (A-F). Alle spedbarnsdeltakere får fire doser Infanrix-hexa (DTaP-Hib-HBV-IPV) og minst to doser PCV. PCV-planene som skal evalueres er: en 3+1 PCV10-plan ved 2, 3, 4 og 9 måneders alder (arm A); en 3+0 PCV10-plan ved 2, 3 og 4 måneders alder (arm B); en 2+1 PCV10-plan ved 2, 4 og 9 måneders alder (arm C); en 1+1 PCV10-plan ved 2 og 6 måneders alder (arm D); en 2+1 PCV13-plan ved 2, 4 og 9 måneders alder (arm E). Arm F, kontrollgruppen, får to doser PCV10 ved 18 og 24 måneders alder. En ekstra kontrollgruppe (arm G) vil bli rekruttert ved 18 måneders alder og vil motta Infanrix-hexa ved 18 måneders alder og en enkeltdose PCV10 ved 24 måneders alder. Reaktogenisitet vil bli vurdert etter alle vaksinasjonsbesøk ved bruk av dagbokkort.

Deltakere fra armene A-E vil gi seks NP-pinneprøver for analyse av NP-bæreutfall, ved 2, 6, 9, 12, 18 og 24 måneders alder; og vil gi fire blodprøver i løpet av forsøket for analyse av vaksineresponser. Blod 1 vil bli tatt fire uker post-primærserie; Blod 2 vil bli tatt før booster (arm A, C, D og E) eller ved 9 måneders alder (undergruppe av arm B); og Blod 3 vil bli tatt fire uker etter booster (arm A, C, D og E) eller ved 10 måneders alder (arm B). En ekstra blodprøve vil bli tatt ved: 18 måneders alder for en undergruppe av armene A, B, C, D og E; 2 måneders alder for en undergruppe av arm A; 6 måneders alder for en undergruppe av armene B og C; 9 måneders alder for en undergruppe av arm D; eller 3 måneders alder for en undergruppe av arm E. Deltakere fra kontrollarmene vil gi NP vattpinner ved 2, 6, 9, 12, 18 og 24 måneders alder (arm F) eller ved 18 og 24 måneders alder (arm) G), og vil gi blodprøver ved 18 (blod 4), 19 (blod X) og 24 (blod Y) måneders alder.

Mål

1. Hva er den optimale tidsplanen for å gi EPI-vaksiner med inkorporering av PCV10? Hovedmålet er å sammenligne en 2+1-plan ved 2, 4 og 9 måneders alder med en 3+1-plan ved 2, 3, 4 og 9 måneders alder, med et primært resultat av immunogenisiteten til PCV10, fire uker post-primær serie (Arm C vs. Arm A+B). Sekundære mål er å undersøke en eksperimentell 1+1 tidsplan ved 2 og 6 måneders alder (arm D vs. arm A+B og arm D vs. arm C), og å vurdere effekten av en boosterdose på vognen (arm A). vs. Arm F og Arm A vs. Arm B).
2. Hvordan sammenligner responsene på PCV-vaksinasjon med PCV10 eller PCV13? Hovedmålet er å sammenligne en PCV13-plan ved 2, 4 og 9 måneders alder med en PCV10-plan ved 2, 3, 4 og 9 måneders alder, med et primært resultat av immunogenisiteten til PCV, fire uker post-primærserie (Arm E vs. Arm A+B). Sekundære mål er å sammenligne en PCV13-plan ved 2, 4 og 9 måneders alder med en PCV10-plan ved 2, 4 og 9 måneders alder (arm E vs. arm C), og å sammenligne responsene til en enkeltdose av PCV13 eller PCV10 (Arm E vs. Arm D).

Andre mål er: å undersøke nedgangen i pneumokokkantistoffnivåer over tid (arm B); å beskrive serotypeprofilen til overførte maternelle pneumokokkantistoffer (arm A); og å beskrive de tidlige fraktratene (våpen A-F); å evaluere en enkelt dose PCV10 ved 18 måneders alder (arm F); og for å evaluere immunogenisiteten til Infanrix-hexa ved 18 måneders alder hos barn som har fått tre doser Infanrix-hexa eller tre doser Quinvaxem (DTwP-Hib-HBV) i spedbarnsalderen.

Prøvestørrelse

Den foreslåtte spedbarnsprøvestørrelsen er 1200 med et allokeringsforhold på 3:3:5:4:5:4, noe som resulterer i armstørrelser på: A=150, B=150, C=250, D=200, E=250, F=200. Prøvestørrelsesberegninger var basert på de primære resultatene for hvert av de to studiespørsmålene: den postprimære seriens immunogenisitet som sammenlignet 1) en to doser (arm C) og tre doser (arm A+B) PCV10 primærserie og 2) en to dose dose PCV13 (Arm E) og tre doser PCV10 (Arm A+B) primærserie. En non-inferiority margin på 10 % forskjell i absolutt risiko (Arm A+B minus Arm C eller Arm E), som brukes av regulatoriske myndigheter, anses som klinisk signifikant. Farrington-Manning (1990)-metoden ble brukt for prøvestørrelse/styrke-estimering, forutsatt ensidig 5 % type I feil. Hvis de alternative hypotesene om ikke-mindreverdighet aksepteres for minst 7 av 10 serotyper, vil generell ikke-underlegenhet bli erklært. Effekten for å teste individuelle serotypehypoteser ble beregnet ved å bruke PASS Software 2002. Kraften til å forkaste den overordnede nullhypotesen ble estimert ved simulering, ved bruk av et skreddersydd simuleringsprogram skrevet for implementering i Stata med 10 000 replikasjoner. En prøvestørrelse på 1200 resulterer i >99 % kraft for å forkaste den generelle nullhypotesen for hvert av de to studiespørsmålene, noe som tillater 5 % tap til oppfølging ved fire uker post-primærserie. Ytterligere 200 deltakere i alderen 18 måneder (Arm G) vil bli rekruttert samtidig som deltakere fra Arms A-F når 18 måneders alder, noe som bringer den totale prøvestørrelsen på forsøket til 1400 deltakere.