Rättegång med pneumokockvaccinscheman i Ho Chi Minh City, Vietnam

Introduktion

Det övergripande syftet med denna studie är att undersöka förenklade barnvaccinationsscheman som är mer lämpliga för användning i utvecklingsländer. Denna studie är specifikt utformad för att ta itu med två oberoende frågor inom en enda studie:

1. Vilket är det optimala schemat för tillhandahållande av EPI-vacciner med inkorporering av PCV10? Schema som involverar en primärserie med tre, två eller en dos av PCV10 kommer att utvärderas, tidsstyrda kring alternativ för förenkling av schemat för det utökade immuniseringsprogrammet (EPI) för utvecklingsländer. Ett förenklat schema med boosterdosen för pneumokocker som förs fram närmare den maximala sjukdomsincidensen kommer sannolikt både att öka följsamheten och vaccinets effektivitet. En booster vid nio månaders ålder sammanfaller med den vanliga tiden för administrering av mässlingsvaccin, medan en booster vid sex månaders ålder skulle ge ett tidigare skydd och kan möjliggöra ett ytterligare förkortat 1+1 pneumokockvaccinationsschema.
2. Hur jämförs svaren på PCV-vaccination med PCV10 eller PCV13? PCV10 och PCV13 är de två PCV som är tillgängliga via mekanismen Advanced Market Commitment (AMC), en mekanism som tillhandahåller medel för vaccinintroduktion i utvecklingsländer. Det har dock hittills inte gjorts några studier som direkt jämför dessa två vacciner. Att direkt jämföra dessa två vacciner kommer att ge användbar information till länder som överväger att införa PCV. Det finns viktiga skillnader mellan dessa vacciner. PCV10 inkluderar tio pneumokockserotyper och PCV13 inkluderar tretton. PCV10 använder en icke-typbar Haemophilus influenzae (NTHi) Protein D-bärare, som kan ge skydd mot H. influenzae, och PCV13 använder en CRM197-bärare. Det är av intresse att veta om dessa vacciner skiljer sig antingen i deras immunogenicitet eller deras inverkan på nasofaryngeal (NP) transport.

Design

Spädbarn kommer att randomiseras till en av sex studiearmar (A-F). Alla spädbarnsdeltagare får fyra doser Infanrix-hexa (DTaP-Hib-HBV-IPV) och minst två doser PCV. PCV-scheman som ska utvärderas är: ett 3+1 PCV10-schema vid 2, 3, 4 och 9 månaders ålder (arm A); ett 3+0 PCV10-schema vid 2, 3 och 4 månaders ålder (arm B); ett 2+1 PCV10-schema vid 2, 4 och 9 månaders ålder (arm C); ett 1+1 PCV10-schema vid 2 och 6 månaders ålder (arm D); ett 2+1 PCV13-schema vid 2, 4 och 9 månaders ålder (arm E). Arm F, kontrollgruppen, får två doser av PCV10 vid 18 och 24 månaders ålder. Ytterligare en kontrollgrupp (arm G) kommer att rekryteras vid 18 månaders ålder och kommer att få Infanrix-hexa vid 18 månaders ålder och en engångsdos av PCV10 vid 24 månaders ålder. Reaktogeniciteten kommer att bedömas efter alla vaccinationsbesök genom användning av dagbokskort.

Deltagare från arm A-E kommer att tillhandahålla sex NP-provpinnar för analys av NP-transportresultaten, vid 2, 6, 9, 12, 18 och 24 månaders ålder; och kommer att tillhandahålla fyra blodprover under loppet av försöket för analys av vaccinsvar. Blod 1 kommer att tas fyra veckor efter primärserien; Blod 2 kommer att tas före booster (arm A, C, D och E) eller vid 9 månaders ålder (undergrupp av arm B); och blod 3 kommer att tas fyra veckor efter boosterdosering (arm A, C, D och E) eller vid 10 månaders ålder (arm B). Ett ytterligare blodprov kommer att tas vid: 18 månaders ålder för en undergrupp av armarna A, B, C, D och E; 2 månaders ålder för en undergrupp av arm A; 6 månaders ålder för en undergrupp av armar B och C; 9 månaders ålder för en undergrupp av arm D; eller 3 månaders ålder för en undergrupp av arm E. Deltagare från kontrollarmarna kommer att tillhandahålla NP-pinnar vid 2, 6, 9, 12, 18 och 24 månaders ålder (arm F) eller vid 18 och 24 månaders ålder (arm) G), och kommer att ge blodprov vid 18 (blod 4), 19 (blod X) och 24 (blod Y) månaders ålder.

Mål

1. Vilket är det optimala schemat för tillhandahållande av EPI-vacciner med inkorporering av PCV10? Det primära målet är att jämföra ett 2+1-schema vid 2, 4 och 9 månaders ålder med ett 3+1-schema vid 2, 3, 4 och 9 månaders ålder, med ett primärt resultat av immunogeniciteten av PCV10, fyra veckor post-primär serie (Arm C vs Arm A+B). Sekundära mål är att undersöka ett experimentellt 1+1-schema vid 2 och 6 månaders ålder (Arm D vs. Arm A+B och Arm D vs. Arm C), och att bedöma effekten av en boosterdos på transporten (Arm A) vs. Arm F och Arm A vs. Arm B).
2. Hur jämförs svaren på PCV-vaccination med PCV10 eller PCV13? Det primära målet är att jämföra ett PCV13-schema vid 2, 4 och 9 månaders ålder med ett PCV10-schema vid 2, 3, 4 och 9 månaders ålder, med ett primärt resultat av PCVs immunogenicitet, fyra veckor post-primär serie (Arm E vs. Arm A+B). Sekundära mål är att jämföra ett PCV13-schema vid 2, 4 och 9 månaders ålder med ett PCV10-schema vid 2, 4 och 9 månaders ålder (arm E vs. arm C), och att jämföra svaren på en enkeldos av PCV13 eller PCV10 (Arm E vs. Arm D).

Andra mål är: att undersöka minskningen av nivåerna av pneumokockantikroppar över tiden (arm B); att beskriva serotypprofilen för överförda maternala pneumokockantikroppar (arm A); och att beskriva de tidiga transporthastigheterna (Arms A-F); att utvärdera en enkeldos av PCV10 vid 18 månaders ålder (arm F); och att utvärdera immunogeniciteten av Infanrix-hexa vid 18 månaders ålder hos barn som har fått tre doser av Infanrix-hexa eller tre doser Quinvaxem (DTwP-Hib-HBV) i spädbarnsåldern.

Provstorlek

Den föreslagna spädbarnsprovstorleken är 1200 med ett tilldelningsförhållande på 3:3:5:4:5:4, vilket resulterar i armstorlekar på: A=150, B=150, C=250, D=200, E=250, F=200. Provstorleksberäkningar baserades på de primära resultaten för var och en av de två studiefrågorna: den postprimära seriens immunogenicitet som jämförde 1) en tvådos (arm C) och tre doser (arm A+B) PCV10 primärserie och 2) en tvådos dos PCV13 (Arm E) och tredos PCV10 (Arm A+B) primärserie. En icke-underlägsenhetsmarginal på 10 % skillnad i absolut risk (Arm A+B minus Arm C eller Arm E), som används av tillsynsmyndigheter, bedöms som kliniskt signifikant. Metoden Farrington-Manning (1990) användes för uppskattning av provstorlek/effekt, med antagande av ensidigt 5 % typ I-fel. Om de alternativa hypoteserna om icke-underlägsenhet accepteras för minst 7 av 10 serotyper, kommer övergripande icke-underlägsenhet att deklareras. Effekten för att testa individuella serotyphypoteser beräknades med PASS Software 2002. Kraften för att förkasta den övergripande nollhypotesen uppskattades genom simulering, med hjälp av ett skräddarsytt simuleringsprogram skrivet för implementering i Stata med 10 000 replikeringar. En urvalsstorlek på 1200 resulterar i >99 % kraft för att förkasta den övergripande nollhypotesen för var och en av de två studiefrågorna, vilket medger 5 % förlust för uppföljning vid fyra veckors postprimärserie. Ytterligare 200 deltagare i åldern 18 månader (Arm G) kommer att rekryteras samtidigt som deltagare från Arms A-F når 18 månaders ålder, vilket ger den totala urvalsstorleken för försöket till 1400 deltagare.