Zkouška plánů očkování proti pneumokokům v Ho Či Minově Městě ve Vietnamu

Úvod

Celkovým účelem této studie je prozkoumat zjednodušená očkovací schémata pro děti, která jsou vhodnější pro použití v rozvojových zemích. Tato studie je speciálně navržena tak, aby řešila dvě nezávislé otázky v rámci jedné studie:

1. Jaké je optimální schéma pro poskytování EPI vakcín se začleněním PCV10? Budou vyhodnoceny plány zahrnující tři, dvě nebo jednu dávku primární série PCV10, načasované podle možností pro zjednodušení plánu rozšířeného programu imunizace (EPI) pro rozvojové země. Zjednodušené schéma s pneumokokovou posilovací dávkou posunutou blíže k nejvyšší incidenci onemocnění pravděpodobně zvýší compliance i účinnost vakcíny. Přeočkování v devíti měsících věku se kryje s obvyklou dobou pro podání vakcíny proti spalničkám, zatímco přeočkování v šesti měsících věku by poskytlo dřívější ochranu a mohlo by umožnit další zkrácené schéma očkování proti pneumokokům 1+1.
2. Jak se porovnávají reakce na vakcinaci PCV pomocí PCV10 nebo PCV13? PCV10 a PCV13 jsou dva PCV dostupné prostřednictvím mechanismu Advanced Market Commitment (AMC), mechanismu, který poskytuje finanční prostředky pro zavedení vakcíny do rozvojových zemí. Dosud však nebyly provedeny žádné studie, které by tyto dvě vakcíny přímo porovnávaly. Přímé srovnání těchto dvou vakcín poskytne užitečné informace zemím zvažujícím zavedení PCV. Mezi těmito vakcínami jsou důležité rozdíly. PCV10 zahrnuje deset pneumokokových sérotypů a PCV13 zahrnuje třináct. PCV10 používá netypovatelný nosič proteinu D Haemophilus influenzae (NTHi), který může poskytnout ochranu proti H. influenzae, a PCV13 používá nosič CRM197. Je zajímavé vědět, zda se tyto vakcíny liší buď svou imunogenicitou, nebo svým dopadem na nasofaryngeální (NP) nosičství.

Design

Kojenci budou randomizováni do jednoho ze šesti studijních ramen (A-F). Všichni kojenci dostanou čtyři dávky Infanrix-hexa (DTaP-Hib-HBV-IPV) a alespoň dvě dávky PCV. Plány PCV, které mají být hodnoceny, jsou: schéma 3+1 PCV10 ve 2, 3, 4 a 9 měsících věku (rameno A); schéma 3+0 PCV10 ve 2, 3 a 4 měsících věku (rameno B); schéma 2+1 PCV10 ve 2, 4 a 9 měsících věku (rameno C); schéma 1+1 PCV10 ve 2. a 6. měsíci věku (rameno D); schéma 2+1 PCV13 ve 2, 4 a 9 měsících věku (rameno E). Rameno F, kontrolní skupina, dostává dvě dávky PCV10 ve věku 18 a 24 měsíců. Další kontrolní skupina (rameno G) bude přijata ve věku 18 měsíců a dostane Infanrix-hexa ve věku 18 měsíců a jednu dávku PCV10 ve věku 24 měsíců. Reaktogenita bude hodnocena po všech očkovacích návštěvách pomocí deníkových karet.

Účastníci z ramen A-E poskytnou šest tamponů NP pro analýzu výsledků přepravy NP ve věku 2, 6, 9, 12, 18 a 24 měsíců; a poskytne čtyři vzorky krve v průběhu pokusu pro analýzu odpovědí na vakcínu. Krev 1 bude odebrána čtyři týdny po primární sérii; Krev 2 bude odebrána před přeočkováním (rameno A, C, D a E) nebo ve věku 9 měsíců (podskupina ramene B); a Krev 3 bude odebrána čtyři týdny po přeočkování (rameno A, C, D a E) nebo ve věku 10 měsíců (rameno B). Další vzorek krve bude odebrán v: 18 měsících věku pro podskupinu ramen A, B, C, D a E; 2 měsíce věku pro podskupinu ramene A; 6 měsíců věku pro podskupinu ramen B a C; 9 měsíců věku pro podskupinu ramene D; nebo 3 měsíce věku pro podskupinu ramene E. Účastníci z kontrolních ramen poskytnou výtěry NP ve věku 2, 6, 9, 12, 18 a 24 měsíců (rameno F) nebo ve věku 18 a 24 měsíců (rameno G) a poskytne vzorky krve ve věku 18 (Krev 4), 19 (Krev X) a 24 (Krev Y) věku.

Cíle

1. Jaké je optimální schéma pro poskytování EPI vakcín se začleněním PCV10? Primárním cílem je porovnat schéma 2+1 ve věku 2, 4 a 9 měsíců s režimem 3+1 ve 2, 3, 4 a 9 měsících věku, s primárním výsledkem imunogenicity PCV10, čtyři týdny postprimární série (rameno C vs. rameno A+B). Sekundárními cíli je prozkoumat experimentální schéma 1+1 ve věku 2 a 6 měsíců (rameno D vs. rameno A+B a rameno D vs. rameno C) a posoudit dopad posilovací dávky na přepravu (rameno A vs. rameno F a rameno A vs. rameno B).
2. Jak se porovnávají reakce na vakcinaci PCV pomocí PCV10 nebo PCV13? Primárním cílem je porovnat schéma PCV13 ve věku 2, 4 a 9 měsíců se schématem PCV10 ve 2, 3, 4 a 9 měsících věku, s primárním výsledkem imunogenicity PCV, čtyři týdny po primární sérii (rameno E vs. rameno A+B). Sekundárními cíli je porovnat schéma PCV13 ve věku 2, 4 a 9 měsíců s plánem PCV10 ve 2, 4 a 9 měsících věku (rameno E vs. rameno C) a porovnat odpovědi na jednu dávku PCV13 nebo PCV10 (rameno E vs. rameno D).

Další cíle jsou: prozkoumat pokles hladin protilátek proti pneumokokům v průběhu času (rameno B); popsat sérotypový profil přenesených mateřských pneumokokových protilátek (rameno A); a popsat rané rychlosti přepravy (Armpa A-F); vyhodnotit jednorázovou dávku PCV10 ve věku 18 měsíců (rameno F); a vyhodnotit imunogenicitu vakcíny Infanrix-hexa ve věku 18 měsíců u dětí, které v kojeneckém věku dostaly tři dávky vakcíny Infanrix-hexa nebo tři dávky Quinvaxem (DTwP-Hib-HBV).

Velikost vzorku

Navrhovaná velikost vzorku kojenců je 1200 s alokačním poměrem 3:3:5:4:5:4, což vede k velikosti paží: A=150, B=150, C=250, D=200, E=250, F=200. Výpočty velikosti vzorku byly založeny na primárních výsledcích pro každou ze dvou otázek studie: imunogenicita po primární sérii porovnávající 1) primární sérii dvou dávek (rameno C) a tří dávek (skupina A+B) PCV10 a 2) dvě dávky dávka PCV13 (Arm E) a třídávková PCV10 (Arm A+B) primární série. Rozpětí non-inferiority ve výši 10 % rozdílu v absolutním riziku (rameno A+B minus rameno C nebo rameno E), jak je používáno regulačními orgány, je považováno za klinicky významné. Pro odhad velikosti vzorku/výkonu byla použita metoda Farrington-Manning (1990) za předpokladu jednostranné 5% chyby I. typu. Pokud budou přijaty alternativní hypotézy non-inferiority pro alespoň 7 z 10 sérotypů, bude deklarována celková non-inferiorita. Síla pro testování jednotlivých sérotypových hypotéz byla vypočtena pomocí PASS Software 2002. Síla pro zamítnutí celkové nulové hypotézy byla odhadnuta pomocí simulace s použitím na míru vytvořeného simulačního programu napsaného pro implementaci ve Stata s 10 000 replikacemi. Velikost vzorku 1200 má za následek >99% sílu pro zamítnutí celkové nulové hypotézy pro každou ze dvou studijních otázek, což umožňuje 5% ztrátu při sledování po čtyřech týdnech po primární sérii. Dalších 200 účastníků ve věku 18 měsíců (skupina G) bude přijato ve stejnou dobu, kdy účastníci z Arms A-F dosáhnou 18 měsíců věku, čímž se celková velikost vzorku pokusu zvýší na 1400 účastníků.