Proef van vaccinatieschema's tegen pneumokokken in Ho Chi Minh City, Vietnam

Invoering

Het algemene doel van deze studie is om vereenvoudigde vaccinatieschema's voor kinderen te onderzoeken die geschikter zijn voor gebruik in ontwikkelingslanden. Deze studie is specifiek ontworpen om twee onafhankelijke vragen binnen een enkele studie te beantwoorden:

1. Wat is het optimale schema voor het verstrekken van EPI-vaccins met toevoeging van PCV10? Schema's met een PCV10-primaire reeks van drie, twee of één dosis zullen worden geëvalueerd, getimed rond opties voor vereenvoudiging van het schema van het uitgebreide immunisatieprogramma (EPI) voor ontwikkelingslanden. Een vereenvoudigd schema met de pneumokokkenboosterdosis die dichter bij de piekincidentie van de ziekte wordt gebracht, zal waarschijnlijk zowel de therapietrouw als de effectiviteit van het vaccin vergroten. Een herhalingsvaccinatie op de leeftijd van negen maanden valt samen met het gebruikelijke tijdstip voor toediening van het mazelenvaccin, terwijl een herhalingsvaccinatie op de leeftijd van zes maanden eerdere bescherming zou bieden en mogelijk een verder verkort 1+1 pneumokokkenvaccinatieschema mogelijk zou maken.
2. Hoe verhouden zich de reacties op PCV-vaccinatie met PCV10 of PCV13? PCV10 en PCV13 zijn de twee PCV's die beschikbaar zijn via het Advanced Market Commitment (AMC)-mechanisme, een mechanisme dat fondsen verstrekt voor de introductie van vaccins in ontwikkelingslanden. Er zijn tot op heden echter geen studies geweest waarin deze twee vaccins rechtstreeks werden vergeleken. Het rechtstreeks vergelijken van deze twee vaccins zal nuttige informatie opleveren voor landen die de introductie van PCV overwegen. Er zijn belangrijke verschillen tussen deze vaccins. PCV10 omvat tien pneumokokkenserotypen en PCV13 omvat dertien. PCV10 gebruikt een niet-typeerbare Haemophilus influenzae (NTHi) Protein D-drager, die mogelijk bescherming biedt tegen H. influenzae, en PCV13 gebruikt een CRM197-drager. Het is interessant om te weten of deze vaccins verschillen in hun immunogeniciteit of hun impact op nasofaryngeaal (NP) dragerschap.

Ontwerp

Baby's worden gerandomiseerd naar een van de zes studiearmen (A-F). Alle jonge deelnemers krijgen vier doses Infanrix-hexa (DTaP-Hib-HBV-IPV) en ten minste twee doses PCV. De te evalueren PCV-schema's zijn: een 3+1 PCV10-schema op een leeftijd van 2, 3, 4 en 9 maanden (arm A); een 3+0 PCV10-schema op een leeftijd van 2, 3 en 4 maanden (arm B); een 2+1 PCV10-schema op een leeftijd van 2, 4 en 9 maanden (arm C); een 1+1 PCV10-schema op een leeftijd van 2 en 6 maanden (arm D); een 2+1 PCV13-schema op een leeftijd van 2, 4 en 9 maanden (arm E). Arm F, de controlegroep, krijgt twee doses PCV10 op een leeftijd van 18 en 24 maanden. Een extra controlegroep (arm G) zal op de leeftijd van 18 maanden worden gerekruteerd en zal Infanrix-hexa krijgen op de leeftijd van 18 maanden en een enkele dosis PCV10 op de leeftijd van 24 maanden. Reactogeniciteit zal worden beoordeeld na alle vaccinatiebezoeken door middel van dagboekkaarten.

Deelnemers uit armen A-E zullen zes NP-uitstrijkjes verstrekken voor analyse van de NP-dragerschapsuitkomsten, op een leeftijd van 2, 6, 9, 12, 18 en 24 maanden; en zal in de loop van de proef vier bloedmonsters verstrekken voor analyse van vaccinresponsen. Bloed 1 wordt vier weken na de primaire serie afgenomen; Bloed 2 wordt afgenomen vóór de booster (armen A, C, D en E) of op de leeftijd van 9 maanden (subset van arm B); en Bloed 3 wordt vier weken na de booster genomen (armen A, C, D en E) of op de leeftijd van 10 maanden (arm B). Een extra bloedmonster wordt genomen op: 18 maanden oud voor een subset van armen A, B, C, D en E; 2 maanden oud voor een subset van arm A; 6 maanden oud voor een subset van armen B en C; 9 maanden oud voor een subset van arm D; of 3 maanden oud voor een subset van arm E. Deelnemers uit de controlearmen zullen NP-uitstrijkjes verstrekken op een leeftijd van 2, 6, 9, 12, 18 en 24 maanden (arm F) of op een leeftijd van 18 en 24 maanden (arm G), en zal bloedmonsters verstrekken op een leeftijd van 18 (Bloed 4), 19 (Bloed X) en 24 (Bloed Y) maanden.

Doelstellingen

1. Wat is het optimale schema voor het verstrekken van EPI-vaccins met toevoeging van PCV10? Het primaire doel is om een ​​2+1-schema op een leeftijd van 2, 4 en 9 maanden te vergelijken met een 3+1-schema op een leeftijd van 2, 3, 4 en 9 maanden, met als primair resultaat de immunogeniciteit van PCV10, vier weken post-primaire serie (Arm C vs. Arm A+B). Secundaire doelstellingen zijn het onderzoeken van een experimenteel 1+1 schema op een leeftijd van 2 en 6 maanden (arm D vs. arm A+B en arm D vs. arm C), en het beoordelen van de impact van een boosterdosis op dragerschap (arm A versus arm F en arm A versus arm B).
2. Hoe verhouden zich de reacties op PCV-vaccinatie met PCV10 of PCV13? Het primaire doel is om een ​​PCV13-schema op een leeftijd van 2, 4 en 9 maanden te vergelijken met een PCV10-schema op een leeftijd van 2, 3, 4 en 9 maanden, met als primair resultaat de immunogeniciteit van PCV, vier weken na de primaire reeks (Arm E vs. Arm A+B). Secundaire doelstellingen zijn het vergelijken van een PCV13-schema op een leeftijd van 2, 4 en 9 maanden met een PCV10-schema op een leeftijd van 2, 4 en 9 maanden (arm E vs. arm C), en het vergelijken van de respons op een enkele dosis PCV13 of PCV10 (arm E versus arm D).

Andere doelstellingen zijn: het onderzoeken van de afname van pneumokokken-antilichaamniveaus in de loop van de tijd (Arm B); om het serotypeprofiel van overgedragen maternale pneumokokkenantistoffen te beschrijven (arm A); en om de vroege tarieven van het vervoer te beschrijven (Arms AF); om een ​​enkele dosis PCV10 op de leeftijd van 18 maanden te evalueren (arm F); en om de immunogeniciteit van Infanrix-hexa op de leeftijd van 18 maanden te evalueren bij kinderen die drie doses Infanrix-hexa of drie doses Quinvaxem (DTwP-Hib-HBV) in de kindertijd hebben gekregen.

Steekproefgrootte

De voorgestelde steekproefomvang voor zuigelingen is 1200 met een allocatieverhouding van 3:3:5:4:5:4, resulterend in armomvang van: A=150, B=150, C=250, D=200, E=250, F=200. De berekeningen van de steekproefomvang waren gebaseerd op de primaire uitkomsten voor elk van de twee onderzoeksvragen: de post-primaire reeks immunogeniciteit waarbij 1) een PCV10 primaire reeks met twee doses (Arm C) en drie doses (Arm A+B) werd vergeleken en 2) een dosis PCV13 (Arm E) en drie doses PCV10 (Arm A+B) primaire series. Een non-inferioriteitsmarge van 10% verschil in absoluut risico (arm A+B minus arm C of arm E), zoals gebruikt door regelgevende instanties, wordt als klinisch significant beschouwd. De methode van Farrington-Manning (1990) werd gebruikt voor de schatting van de steekproefomvang/macht, uitgaande van een eenzijdige type I-fout van 5%. Als de alternatieve hypothesen van non-inferioriteit worden aanvaard voor ten minste 7 van de 10 serotypes, wordt algehele non-inferioriteit verklaard. Het vermogen voor het testen van individuele serotypehypothesen werd berekend met behulp van PASS Software 2002. De kracht voor het verwerpen van de algehele nulhypothese werd geschat door simulatie, met behulp van een op maat gemaakt simulatieprogramma geschreven voor implementatie in Stata met 10.000 replicaties. Een steekproefomvang van 1200 resulteert in >99% power voor het verwerpen van de algemene nulhypothese voor elk van de twee onderzoeksvragen, waardoor 5% verlies voor follow-up vier weken na de primaire serie mogelijk is. Een extra 200 deelnemers van 18 maanden oud (arm G) zullen worden aangeworven op hetzelfde moment dat deelnemers van Arms A-F de leeftijd van 18 maanden bereiken, waardoor de totale steekproefomvang van het onderzoek op 1400 deelnemers komt.