Teste de calendários de vacinas pneumocócicas na cidade de Ho Chi Minh, Vietnã

Introdução

O objetivo geral deste estudo é investigar esquemas de vacinação infantil simplificados que são mais apropriados para uso em países em desenvolvimento. Este estudo é projetado especificamente para abordar duas questões independentes dentro de um único estudo:

1. Qual é o cronograma ideal para o fornecimento de vacinas EPI com a incorporação de PCV10? Os esquemas que envolvem uma série primária de PCV10 de três, duas ou uma dose serão avaliados, cronometrados em torno de opções para simplificação do cronograma do Programa Ampliado de Imunização (PAI) para países em desenvolvimento. É provável que um esquema simplificado com a dose de reforço pneumocócica mais próxima do pico de incidência da doença aumente a adesão e a eficácia da vacina. Um reforço aos nove meses de idade coincide com o tempo habitual para a administração da vacina contra o sarampo, enquanto um reforço aos seis meses de idade forneceria proteção mais precoce e poderia permitir um esquema vacinal antipneumocócico 1+1 ainda mais abreviado.
2. Como se comparam as respostas à vacinação PCV com PCV10 ou PCV13? PCV10 e PCV13 são os dois PCVs disponíveis por meio do mecanismo Advanced Market Commitment (AMC), um mecanismo que fornece fundos para a introdução de vacinas em países em desenvolvimento. No entanto, não houve estudos até o momento comparando diretamente essas duas vacinas. A comparação direta dessas duas vacinas fornecerá informações úteis aos países que consideram a introdução do PCV. Existem diferenças importantes entre essas vacinas. PCV10 inclui dez sorotipos pneumocócicos e PCV13 inclui treze. O PCV10 usa um transportador de Proteína D de Haemophilus influenzae (NTHi) não tipável, que pode conferir proteção contra H. influenzae, e o PCV13 usa um transportador de CRM197. É interessante saber se essas vacinas diferem em sua imunogenicidade ou em seu impacto no transporte nasofaríngeo (NP).

Projeto

Os bebês serão randomizados para um dos seis braços do estudo (A-F). Todos os participantes infantis recebem quatro doses de Infanrix-hexa (DTaP-Hib-HBV-IPV) e pelo menos duas doses de PCV. Os esquemas de PCV a serem avaliados são: esquema 3+1 PCV10 aos 2, 3, 4 e 9 meses de idade (Braço A); um esquema de PCV10 3+0 aos 2, 3 e 4 meses de idade (Braço B); um esquema 2+1 PCV10 aos 2, 4 e 9 meses de idade (Braço C); um esquema 1+1 PCV10 aos 2 e 6 meses de idade (Braço D); um esquema 2+1 PCV13 aos 2, 4 e 9 meses de idade (Braço E). O braço F, o grupo controle, recebe duas doses de PCV10 aos 18 e 24 meses de idade. Um grupo de controle adicional (Braço G) será recrutado aos 18 meses de idade e receberá Infanrix-hexa aos 18 meses de idade e uma dose única de PCV10 aos 24 meses de idade. A reatogenicidade será avaliada após todas as visitas de vacinação por meio do uso de cartões diários.

Os participantes dos braços A-E fornecerão seis swabs de NP para análise dos resultados de transporte de NP, aos 2, 6, 9, 12, 18 e 24 meses de idade; e fornecerá quatro amostras de sangue ao longo do estudo para análise das respostas à vacina. O sangue 1 será coletado quatro semanas após a série primária; O sangue 2 será coletado antes do reforço (braços A, C, D e E) ou aos 9 meses de idade (subconjunto do braço B); e o Sangue 3 será coletado quatro semanas após o reforço (braços A, C, D e E) ou aos 10 meses de idade (braço B). Uma amostra de sangue adicional será coletada aos: 18 meses de idade para um subconjunto dos braços A, B, C, D e E; 2 meses de idade para um subconjunto do braço A; 6 meses de idade para um subconjunto dos braços B e C; 9 meses de idade para um subconjunto do braço D; ou 3 meses de idade para um subconjunto do braço E. Os participantes dos braços de controle fornecerão swabs NP aos 2, 6, 9, 12, 18 e 24 meses de idade (braço F) ou aos 18 e 24 meses de idade (braço G), e fornecerá amostras de sangue aos 18 (Sangue 4), 19 (Sangue X) e 24 (Sangue Y) meses de idade.

Objetivos

1. Qual é o cronograma ideal para o fornecimento de vacinas EPI com a incorporação de PCV10? O objetivo primário é comparar um esquema 2+1 aos 2, 4 e 9 meses de idade com um esquema 3+1 aos 2, 3, 4 e 9 meses de idade, com um desfecho primário da imunogenicidade do PCV10, quatro semanas série pós-primária (Braço C vs. Braço A+B). Os objetivos secundários são investigar um esquema experimental 1+1 aos 2 e 6 meses de idade (Braço D vs. Braço A+B e Braço D vs. Braço C) e avaliar o impacto de uma dose de reforço no transporte (Grupo A vs. Braço F e Braço A vs. Braço B).
2. Como se comparam as respostas à vacinação PCV com PCV10 ou PCV13? O objetivo primário é comparar um esquema de PCV13 aos 2, 4 e 9 meses de idade com um esquema de PCV10 aos 2, 3, 4 e 9 meses de idade, com um desfecho primário da imunogenicidade do PCV, quatro semanas após a série primária (Braço E vs. Braço A+B). Os objetivos secundários são comparar um esquema PCV13 aos 2, 4 e 9 meses de idade com um esquema PCV10 aos 2, 4 e 9 meses de idade (Braço E vs. Braço C) e comparar as respostas a uma dose única de PCV13 ou PCV10 (Braço E vs. Braço D).

Outros objetivos são: examinar o declínio nos níveis de anticorpos pneumocócicos ao longo do tempo (Braço B); descrever o perfil de sorotipos de anticorpos pneumocócicos maternos transferidos (Braço A); e descrever as primeiras taxas de transporte (Arms A-F); avaliar dose única de PCV10 aos 18 meses de idade (Braço F); e avaliar a imunogenicidade de Infanrix-hexa aos 18 meses de idade em crianças que receberam três doses de Infanrix-hexa ou três doses de Quinvaxem (DTwP-Hib-HBV) na infância.

Tamanho da amostra

O tamanho da amostra infantil proposto é 1200 com uma taxa de alocação de 3:3:5:4:5:4, resultando em tamanhos de braço de: A=150, B=150, C=250, D=200, E=250, F=200. Os cálculos do tamanho da amostra foram baseados nos resultados primários para cada uma das duas questões do estudo: a imunogenicidade da série pós-primária comparando 1) uma série primária de PCV10 de duas doses (Grupo C) e três doses (Grupo A+B) e 2) duas dose de PCV13 (Braço E) e série primária de três doses de PCV10 (Braço A+B). Uma margem de não inferioridade de 10% de diferença no risco absoluto (Braço A+B menos Braço C ou Braço E), conforme usado pelas autoridades regulatórias, é considerada clinicamente significativa. O método de Farrington-Manning (1990) foi utilizado para a estimativa do tamanho/poder da amostra, assumindo erro tipo I unilateral de 5%. Se as hipóteses alternativas de não inferioridade forem aceitas para pelo menos 7 dos 10 sorotipos, a não inferioridade geral será declarada. O poder para testar hipóteses de sorotipos individuais foi calculado usando o software PASS 2002. O poder de rejeição da hipótese nula geral foi estimado por simulação, usando um programa de simulação feito sob medida escrito para implementação no Stata com 10.000 replicações. Um tamanho de amostra de 1.200 resulta em poder >99% para rejeitar a hipótese nula geral para cada uma das duas questões do estudo, permitindo uma perda de 5% no acompanhamento em quatro semanas após a série primária. Outros 200 participantes com 18 meses (Grupo G) serão recrutados ao mesmo tempo em que os participantes dos Grupos A-F atingirem 18 meses de idade, elevando o tamanho total da amostra do estudo para 1.400 participantes.