Pneumococcus elleni oltási ütemterv kipróbálása Ho Si Minh-városban, Vietnamban

Bevezetés

Ennek a tanulmánynak az általános célja az egyszerűsített gyermekkori oltási ütemtervek vizsgálata, amelyek jobban megfelelnek a fejlődő országokban való felhasználásnak. Ezt a tanulmányt kifejezetten arra tervezték, hogy egyetlen tanulmányon belül két független kérdést tárgyaljon:

1. Mi az optimális ütemezés az EPI-oltások biztosítására PCV10 beépítésével? A három, két vagy egy dózisú PCV10 primer sorozatot tartalmazó ütemterveket a fejlődő országok számára a kiterjesztett immunizálási program (EPI) ütemezésének egyszerűsítésére vonatkozó lehetőségekhez időzítve értékelik. Az egyszerűsített ütemterv a pneumococcus emlékeztető dózissal a betegség csúcsincidenciájához közelebb hozva valószínűleg javítja a megfelelőséget és a vakcina hatékonyságát. A kilenc hónapos korban végzett emlékeztető oltás egybeesik a kanyaró elleni oltás szokásos beadásának idejével, míg a hat hónapos korban történő emlékeztető oltás korábbi védelmet biztosítana, és lehetővé teheti egy további rövidített, 1+1 pneumococcus elleni oltási ütemezést.
2. Hogyan viszonyulnak a PCV10 vagy PCV13 elleni PCV-oltásra adott válaszok? A PCV10 és a PCV13 az a két PCV, amely az Advanced Market Commitment (AMC) mechanizmuson keresztül érhető el, amely mechanizmus biztosítja az oltóanyagok fejlődő országokba történő bevezetését. Mindeddig azonban nem készült olyan tanulmány, amely közvetlenül összehasonlította volna ezt a két vakcinát. E két vakcina közvetlen összehasonlítása hasznos információkkal szolgál a PCV bevezetését fontolgató országok számára. Ezek között a vakcinák között lényeges különbségek vannak. A PCV10 tíz pneumococcus szerotípust, a PCV13 pedig tizenhármat tartalmaz. A PCV10 nem tipizálható Haemophilus influenzae (NTHi) Protein D hordozót használ, amely védelmet nyújthat a H. influenzae ellen, a PCV13 pedig CRM197 hordozót. Érdekes tudni, hogy ezek a vakcinák immunogenitásukban vagy a nasopharyngealis (NP) hordozásra gyakorolt ​​hatásukban különböznek-e.

Tervezés

A csecsemőket véletlenszerűen besorolják a hat vizsgálati kar (A-F) egyikébe. Minden csecsemő résztvevő négy adag Infanrix-hexát (DTaP-Hib-HBV-IPV) és legalább két adag PCV-t kap. Az értékelendő PCV-sémák a következők: 3+1 PCV10 ütemezés 2, 3, 4 és 9 hónapos korban (A kar); 3+0 PCV10 ütemezés 2, 3 és 4 hónapos korban (B kar); 2+1 PCV10 ütemezés 2, 4 és 9 hónapos korban (C kar); 1+1 PCV10 ütemezés 2 és 6 hónapos korban (D kar); 2+1 PCV13 ütemezés 2, 4 és 9 hónapos korban (E kar). Az F kar, a kontrollcsoport, két adag PCV10-et kapott 18 és 24 hónapos korban. Egy további kontrollcsoportot (G kar) 18 hónapos korban vesznek fel, és 18 hónapos korban Infanrix-hexát kapnak, 24 hónapos korban pedig egyszeri adag PCV10-et. A reaktogenitást minden oltási látogatás után naplókártyák segítségével értékelik.

Az A-E karból származó résztvevők hat NP-tamponot adnak át az NP-hordozási eredmények elemzéséhez 2, 6, 9, 12, 18 és 24 hónapos korukban; és négy vérmintát ad a vizsgálat során a vakcinaválasz elemzéséhez. Az 1. vért négy héttel az elsődleges sorozat után veszik; A 2. vért az emlékeztető oltás előtt (A, C, D és E kar) vagy 9 hónapos korban (a B kar alcsoportja) veszik; és a Blood 3-at négy héttel az emlékeztető oltás után (A, C, D és E kar) vagy 10 hónapos korban (B kar) veszik be. További vérmintát vesznek: 18 hónapos korban az A, B, C, D és E karok alcsoportjából; 2 hónapos kor az A kar egy alcsoportja esetén; 6 hónapos kor a B és C karok egy részében; 9 hónapos kor a D kar egy alcsoportja esetében; vagy 3 hónapos korban az E kar egy alcsoportja esetén. A kontroll karok résztvevői 2, 6, 9, 12, 18 és 24 hónapos korukban (F kar) vagy 18 és 24 hónapos korukban (kar) adnak NP-kenetet G), és vérmintát fog adni 18 (4. vér), 19 (X vér) és 24 (Y vér) hónapos korban.

Célok

1. Mi az optimális ütemezés az EPI-oltások biztosítására PCV10 beépítésével? Az elsődleges cél az, hogy összehasonlítsák a 2, 4 és 9 hónapos korban alkalmazott 2+1-es sémát a 2, 3, 4 és 9 hónapos korban alkalmazott 3+1-es ütemezéssel, amelynek elsődleges eredménye a PCV10 immunogenitása, négy hét. az alapiskola utáni sorozatok (C kar kontra A+B kar). A másodlagos cél egy kísérleti 1+1-es ütemezés vizsgálata 2 és 6 hónapos korban (D kar vs. kar A+B és D kar vs C kar), valamint az emlékeztető dózis hatásának felmérése a hordozásra (A kar) F kar és A kar B karral szemben).
2. Hogyan viszonyulnak a PCV10 vagy PCV13 elleni PCV-oltásra adott válaszok? Az elsődleges cél az, hogy összehasonlítsák a 2, 4 és 9 hónapos korban alkalmazott PCV13-sémát a 2, 3, 4 és 9 hónapos korban alkalmazott PCV10-sémával, amelynek elsődleges eredménye a PCV immunogenitása, négy héttel az elsődleges sorozat után. (E kar kontra A+B kar). A másodlagos célkitűzések a 2, 4 és 9 hónapos korban alkalmazott PCV13 ütemezés összehasonlítása a 2, 4 és 9 hónapos korban alkalmazott PCV10 sémával (E kar vs. C kar), valamint az egyetlen dózis PCV13-ra adott válaszok összehasonlítása. vagy PCV10 (E kar vs. D kar).

További célkitűzések: a pneumococcus antitestek szintjének időbeli csökkenésének vizsgálata (B kar); a transzferált anyai pneumococcus antitestek szerotípus profiljának leírása (A kar); valamint a szállítás korai ütemének leírása (A-F fegyverek); a PCV10 egyszeri dózisának értékelése 18 hónapos korban (F kar); valamint az Infanrix-hexa immunogenitásának értékelése 18 hónapos korban olyan gyermekeknél, akik csecsemőkorukban három adag Infanrix-hexa-t vagy három adag Quinvaxem-et (DTwP-Hib-HBV) kaptak.

Minta nagysága

A javasolt csecsemőminta mérete 1200, az elosztási arány 3:3:5:4:5:4, ami a következő karméreteket eredményezi: A=150, B=150, C=250, D=200, E=250, F=200. A mintanagyság számításai a két vizsgálati kérdés elsődleges eredményein alapultak: a primer sorozat utáni immunogenitás, összehasonlítva 1) egy kétdózisos (C kar) és három dózisú (A+B kar) PCV10 elsődleges sorozatot, valamint 2) egy két dózist. dózisú PCV13 (E kar) és három dózisú PCV10 (A+B kar) elsődleges sorozat. A szabályozó hatóságok által használt abszolút kockázat 10%-os nem inferioritási különbsége (A+B kar mínusz C vagy E ág) klinikailag jelentősnek minősül. A mintanagyság/teljesítmény becsléséhez Farrington-Manning (1990) módszert alkalmaztuk, egyoldalú 5%-os I. típusú hibát feltételezve. Ha a non-inferioritás alternatív hipotézisét 10 szerotípusból legalább 7 esetében elfogadják, akkor az összesített nem inferioritást deklarálják. Az egyes szerotípus-hipotézisek tesztelésének teljesítményét a PASS Software 2002 segítségével számítottuk ki. A teljes nullhipotézis elutasításának erejét szimulációval becsülték meg, egy személyre szabott szimulációs program segítségével, amelyet Statában való megvalósításhoz írtak 10 000 ismétléssel. Az 1200-as mintaszám >99%-os teljesítményt eredményez a teljes nullhipotézis elutasítására mind a két vizsgálati kérdés esetében, ami 5%-os nyomon követési veszteséget tesz lehetővé négy héttel az elsődleges sorozat után. További 200 18 hónapos résztvevőt (G kar) vesznek fel, miközben az A-F csoportból származó résztvevők elérik a 18 hónapos kort, így a vizsgálat teljes mintája 1400 résztvevőre emelkedik.