Próba harmonogramów szczepień przeciw pneumokokom w mieście Ho Chi Minh w Wietnamie

Wprowadzenie

Ogólnym celem tego badania jest zbadanie uproszczonych harmonogramów szczepień dzieci, które są bardziej odpowiednie do stosowania w krajach rozwijających się. To badanie zostało specjalnie zaprojektowane, aby odpowiedzieć na dwa niezależne pytania w ramach jednego badania:

1. Jaki jest optymalny harmonogram podawania szczepionek EPI z włączeniem PCV10? Harmonogramy obejmujące trzy, dwie lub jedną dawkę szczepienia podstawowego PCV10 zostaną ocenione, uwzględniając opcje uproszczenia harmonogramu Rozszerzonego Programu Szczepień (EPI) dla krajów rozwijających się. Uproszczony schemat z dawką przypominającą pneumokoków przesuniętą bliżej szczytu zachorowań prawdopodobnie zarówno zwiększy przestrzeganie zaleceń, jak i skuteczność szczepionki. Szczepienie przypominające w wieku 9 miesięcy zbiega się ze zwykłym czasem podania szczepionki przeciwko odrze, podczas gdy dawka przypominająca w wieku 6 miesięcy zapewniłaby wcześniejszą ochronę i może umożliwić dalsze skrócenie schematu szczepień przeciwko pneumokokom 1+1.
2. Jak porównuje się reakcje na szczepienie PCV z PCV10 lub PCV13? PCV10 i PCV13 to dwa wirusy PCV dostępne w ramach mechanizmu Advanced Market Commitment (AMC), mechanizmu, który zapewnia fundusze na wprowadzenie szczepionek do krajów rozwijających się. Jednak do tej pory nie przeprowadzono badań bezpośrednio porównujących te dwie szczepionki. Bezpośrednie porównanie tych dwóch szczepionek dostarczy przydatnych informacji krajom rozważającym wprowadzenie PCV. Istnieją istotne różnice między tymi szczepionkami. PCV10 obejmuje dziesięć serotypów pneumokoków, a PCV13 obejmuje trzynaście. PCV10 wykorzystuje nośnik białka D Haemophilus influenzae (NTHi), który może zapewniać ochronę przed H. influenzae, a PCV13 wykorzystuje nośnik CRM197. Warto wiedzieć, czy te szczepionki różnią się immunogennością lub wpływem na nosowo-gardłowe (NP).

Projekt

Niemowlęta zostaną losowo przydzielone do jednej z sześciu grup badania (A-F). Wszystkie niemowlęta otrzymują cztery dawki szczepionki Infanrix-hexa (DTaP-Hib-HBV-IPV) i co najmniej dwie dawki PCV. Schematy PCV, które mają być oceniane, to: schemat 3+1 PCV10 w wieku 2, 3, 4 i 9 miesięcy (Ramię A); schemat 3+0 PCV10 w wieku 2, 3 i 4 miesięcy (ramię B); schemat 2+1 PCV10 w wieku 2, 4 i 9 miesięcy (ramię C); schemat 1+1 PCV10 w wieku 2 i 6 miesięcy (ramię D); schemat 2+1 PCV13 w wieku 2, 4 i 9 miesięcy (Ramię E). Ramię F, grupa kontrolna, otrzymuje dwie dawki PCV10 w wieku 18 i 24 miesięcy. Dodatkowa grupa kontrolna (Ramię G) zostanie zrekrutowana w wieku 18 miesięcy i otrzyma szczepionkę Infanrix-hexa w wieku 18 miesięcy oraz pojedynczą dawkę PCV10 w wieku 24 miesięcy. Reaktogenność będzie oceniana po wszystkich wizytach szczepień za pomocą kart dzienniczka.

Uczestnicy z ramion A-E dostarczą sześć wymazów NP do analizy wyników nosicielstwa NP w wieku 2, 6, 9, 12, 18 i 24 miesięcy; i dostarczy cztery próbki krwi w trakcie badania do analizy odpowiedzi na szczepionki. Krew 1 zostanie pobrana cztery tygodnie po pierwszej serii; Krew 2 zostanie pobrana przed dawką przypominającą (ramiona A, C, D i E) lub w wieku 9 miesięcy (podgrupa ramienia B); a Krew 3 zostanie pobrana cztery tygodnie po dawce przypominającej (ramię A, C, D i E) lub w wieku 10 miesięcy (ramię B). Dodatkowa próbka krwi zostanie pobrana w wieku: 18 miesięcy dla podgrupy ramion A, B, C, D i E; 2 miesiące dla podgrupy ramienia A; 6 miesięcy dla podgrupy ramion B i C; 9 miesięcy dla podgrupy ramienia D; lub 3 miesięcy dla podgrupy ramienia E. Uczestnicy z ramion kontrolnych będą dostarczać wymazy NP w wieku 2, 6, 9, 12, 18 i 24 miesięcy (ramię F) lub w wieku 18 i 24 miesięcy (ramię F) G) i dostarczy próbki krwi w wieku 18 (Krew 4), 19 (Krew X) i 24 (Krew Y) miesięcy.

Cele

1. Jaki jest optymalny harmonogram podawania szczepionek EPI z włączeniem PCV10? Głównym celem jest porównanie schematu 2+1 w wieku 2, 4 i 9 miesięcy ze schematem 3+1 w wieku 2, 3, 4 i 9 miesięcy, z głównym wynikiem immunogenności PCV10, cztery tygodnie serie po szkoleniu podstawowym (Ramię C vs. Ramię A+B). Drugorzędnymi celami są zbadanie eksperymentalnego schematu 1+1 w wieku 2 i 6 miesięcy (ramię D vs. ramię A+B i ramię D vs. ramię C) oraz ocena wpływu dawki przypominającej na nosicielstwo (ramię A w porównaniu z ramieniem F i ramieniem A w porównaniu z ramieniem B).
2. Jak porównuje się reakcje na szczepienie PCV z PCV10 lub PCV13? Głównym celem jest porównanie schematu szczepionki PCV13 w wieku 2, 4 i 9 miesięcy ze schematem szczepionki PCV10 w wieku 2, 3, 4 i 9 miesięcy, z pierwszorzędowym wynikiem immunogenności szczepionki PCV cztery tygodnie po ukończeniu szkoły podstawowej (Ramię E vs. Ramię A+B). Drugim celem jest porównanie schematu szczepienia PCV13 w wieku 2, 4 i 9 miesięcy ze schematem szczepienia PCV10 w wieku 2, 4 i 9 miesięcy (Ramię E vs. Ramię C) oraz porównanie odpowiedzi na pojedynczą dawkę PCV13 lub PCV10 (Ramię E vs. Ramię D).

Inne cele to: zbadanie spadku poziomu przeciwciał przeciwko pneumokokom w czasie (ramię B); opisanie profilu serotypowego przeniesionych matczynych przeciwciał przeciw pneumokokom (Ramię A); oraz opisanie wczesnych stawek przewozowych (Arms AF); ocena pojedynczej dawki PCV10 w wieku 18 miesięcy (Ramię F); oraz ocena immunogenności szczepionki Infanrix-hexa w wieku 18 miesięcy u dzieci, które otrzymały trzy dawki szczepionki Infanrix-hexa lub trzy dawki szczepionki Quinvaxem (DTwP-Hib-HBV) w okresie niemowlęcym.

Wielkość próbki

Proponowana wielkość próby niemowląt to 1200 przy stosunku alokacji 3:3:5:4:5:4, co daje rozmiary ramion: A=150, B=150, C=250, D=200, E=250, F=200. Obliczenia wielkości próby oparto na pierwszorzędowych wynikach dla każdego z dwóch pytań badawczych: immunogenność serii poszczepiennych, porównując 1) dwudawkową (ramię C) i trzydawkową (ramię A+B) serię pierwotną PCV10 i 2) dwudawkową dawka PCV13 (Ramię E) i trzy dawki PCV10 (Ramię A+B) w serii pierwotnej. Margines równoważności wynoszący 10% różnicy w ryzyku bezwzględnym (grupa A+B minus grupa C lub grupa E), stosowany przez organy regulacyjne, uznaje się za klinicznie istotny. Do oszacowania liczebności/mocy próby zastosowano metodę Farringtona-Manninga (1990), przyjmując jednostronny 5% błąd typu I. Jeśli alternatywne hipotezy równoważności zostaną zaakceptowane dla co najmniej 7 z 10 serotypów, zostanie ogłoszona ogólna równoważność. Moc do testowania hipotez dotyczących poszczególnych serotypów została obliczona przy użyciu oprogramowania PASS Software 2002. Siłę odrzucenia ogólnej hipotezy zerowej oszacowano za pomocą symulacji, przy użyciu dostosowanego programu symulacyjnego napisanego do wdrożenia w Stata z 10 000 powtórzeń. Wielkość próby 1200 daje >99% mocy do odrzucenia ogólnej hipotezy zerowej dla każdego z dwóch pytań badawczych, co pozwala na 5% stratę w obserwacji po czterech tygodniach od pierwszej serii. Dodatkowych 200 uczestników w wieku 18 miesięcy (Ramię G) zostanie zrekrutowanych w tym samym czasie, gdy uczestnicy z Ramiona A-F osiągną wiek 18 miesięcy, zwiększając całkowitą wielkość próby w badaniu do 1400 uczestników.