Forsøg med pneumokokvaccineplaner i Ho Chi Minh City, Vietnam

Introduktion

Det overordnede formål med denne undersøgelse er at undersøge forenklede børnevaccinationsskemaer, der er mere passende til brug i udviklingslande. Denne undersøgelse er specifikt designet til at behandle to uafhængige spørgsmål inden for en enkelt undersøgelse:

1. Hvad er den optimale tidsplan for levering af EPI-vacciner med inkorporering af PCV10? Tidsplaner, der involverer en primær serie med tre, to eller én dosis PCV10, vil blive evalueret, tidsindstillet omkring muligheder for forenkling af det udvidede immuniseringsprogram (EPI) for udviklingslande. Et forenklet skema med pneumokok-boosterdosis fremført tættere på den højeste sygdomsincidens vil sandsynligvis både øge compliance og vaccineeffektivitet. En booster ved ni måneders alderen falder sammen med det sædvanlige tidspunkt for administration af mæslingevaccine, hvorimod en booster ved seks måneders alderen ville give tidligere beskyttelse og kan muliggøre et yderligere forkortet 1+1 pneumokokvaccinationsplan.
2. Hvordan sammenligner reaktionerne på PCV-vaccination med PCV10 eller PCV13? PCV10 og PCV13 er de to PCV'er, der er tilgængelige gennem Advanced Market Commitment (AMC) mekanismen, en mekanisme, der giver midler til vaccineintroduktion i udviklingslande. Der har dog hidtil ikke været undersøgelser, der direkte sammenligner disse to vacciner. Direkte sammenligning af disse to vacciner vil give nyttige oplysninger til lande, der overvejer at indføre PCV. Der er vigtige forskelle mellem disse vacciner. PCV10 omfatter ti pneumokokserotyper og PCV13 omfatter tretten. PCV10 bruger en ikke-typebar Haemophilus influenzae (NTHi) Protein D-bærer, som kan give beskyttelse mod H. influenzae, og PCV13 bruger en CRM197-bærer. Det er interessant at vide, om disse vacciner adskiller sig enten i deres immunogenicitet eller deres indvirkning på nasopharyngeal (NP) transport.

Design

Spædbørn vil blive randomiseret til en af ​​seks undersøgelsesarme (A-F). Alle spædbørnsdeltagere modtager fire doser Infanrix-hexa (DTaP-Hib-HBV-IPV) og mindst to doser PCV. PCV-skemaerne, der skal evalueres, er: et 3+1 PCV10-skema ved 2, 3, 4 og 9 måneders alderen (arm A); et 3+0 PCV10 skema ved 2, 3 og 4 måneders alderen (arm B); et 2+1 PCV10-skema ved 2, 4 og 9 måneders alderen (arm C); et 1+1 PCV10-skema ved 2 og 6 måneders alderen (arm D); et 2+1 PCV13 skema ved 2, 4 og 9 måneders alderen (arm E). Arm F, kontrolgruppen, modtager to doser PCV10 ved 18 og 24 måneders alderen. En yderligere kontrolgruppe (arm G) vil blive rekrutteret ved 18 måneders alderen og vil modtage Infanrix-hexa ved 18 måneders alderen og en enkelt dosis PCV10 ved 24 måneders alderen. Reaktogenicitet vil blive vurderet efter alle vaccinationsbesøg ved brug af dagbogskort.

Deltagere fra arm A-E vil give seks NP-podninger til analyse af NP-bæreresultaterne ved 2, 6, 9, 12, 18 og 24 måneders alderen; og vil give fire blodprøver i løbet af forsøget til analyse af vaccineresponser. Blod 1 vil blive taget fire uger post-primær serie; Blod 2 vil blive taget før booster (arm A, C, D og E) eller ved 9 måneders alderen (undergruppe af arm B); og Blod 3 vil blive taget fire uger efter booster (arm A, C, D og E) eller ved 10 måneders alderen (arm B). En yderligere blodprøve vil blive taget ved: 18 måneders alderen for en undergruppe af arme A, B, C, D og E; 2 måneders alder for en undergruppe af arm A; 6 måneder gammel for en undergruppe af arme B og C; 9 måneders alder for en undergruppe af arm D; eller 3 måneders alderen for en undergruppe af arm E. Deltagere fra kontrolarmene vil give NP podninger ved 2, 6, 9, 12, 18 og 24 måneders alderen (arm F) eller ved 18 og 24 måneders alderen (arm) G), og vil give blodprøver ved 18 (blod 4), 19 (blod X) og 24 (blod Y) måneders alderen.

Mål

1. Hvad er den optimale tidsplan for levering af EPI-vacciner med inkorporering af PCV10? Det primære mål er at sammenligne et 2+1 skema ved 2, 4 og 9 måneders alderen med et 3+1 skema ved 2, 3, 4 og 9 måneders alderen med et primært resultat af immunogeniciteten af ​​PCV10, fire uger post-primær serie (arm C vs. arm A+B). Sekundære mål er at undersøge et eksperimentelt 1+1 skema ved 2 og 6 måneders alderen (Arm D vs. Arm A+B og Arm D vs. Arm C), og at vurdere virkningen af ​​en boosterdosis på bæreevnen (Arm A) vs. Arm F og Arm A vs. Arm B).
2. Hvordan sammenligner reaktionerne på PCV-vaccination med PCV10 eller PCV13? Det primære formål er at sammenligne et PCV13-skema ved 2, 4 og 9 måneders alderen med et PCV10-skema ved 2, 3, 4 og 9 måneders alderen, med et primært resultat af immunogeniciteten af ​​PCV, fire uger post-primær serie. (Arm E vs. Arm A+B). Sekundære mål er at sammenligne et PCV13-skema ved 2, 4 og 9 måneders alderen med et PCV10-skema ved 2, 4 og 9 måneders alderen (arm E vs. arm C), og at sammenligne responserne på en enkelt dosis af PCV13 eller PCV10 (Arm E vs. Arm D).

Andre mål er: at undersøge faldet i pneumokok-antistofniveauer over tid (arm B); at beskrive serotypeprofilen af ​​overførte maternelle pneumokok-antistoffer (arm A); og at beskrive de tidlige transporthastigheder (våben A-F); at evaluere en enkelt dosis PCV10 ved 18 måneders alderen (arm F); og for at evaluere immunogeniciteten af ​​Infanrix-hexa ved 18 måneders alderen hos børn, der har modtaget tre doser Infanrix-hexa eller tre doser Quinvaxem (DTwP-Hib-HBV) som spædbarn.

Prøvestørrelse

Den foreslåede spædbørnsprøvestørrelse er 1200 med et tildelingsforhold på 3:3:5:4:5:4, hvilket resulterer i armstørrelser på: A=150, B=150, C=250, D=200, E=250, F=200. Prøvestørrelsesberegninger var baseret på de primære resultater for hvert af de to undersøgelsesspørgsmål: den post-primære serie immunogenicitet, der sammenlignede 1) en to doser (arm C) og tre doser (arm A+B) PCV10 primær serie og 2) en to doser dosis PCV13 (arm E) og tre doser PCV10 (arm A+B) primær serie. En non-inferiority margin på 10 % forskel i absolut risiko (Arm A+B minus Arm C eller Arm E), som anvendt af regulerende myndigheder, anses for at være klinisk signifikant. Farrington-Manning (1990)-metoden blev brugt til prøvestørrelse/effekt-estimering, idet man antog ensidig 5 % type I-fejl. Hvis de alternative hypoteser om non-inferioritet accepteres for mindst 7 ud af 10 serotyper, vil generel non-inferioritet blive erklæret. Effekten til at teste individuelle serotypehypoteser blev beregnet ved hjælp af PASS Software 2002. Styrken til at forkaste den overordnede nulhypotese blev estimeret ved simulering ved hjælp af et skræddersyet simuleringsprogram skrevet til implementering i Stata med 10.000 replikationer. En stikprøvestørrelse på 1200 resulterer i >99 % magt til at afvise den overordnede nulhypotese for hvert af de to undersøgelsesspørgsmål, hvilket giver mulighed for 5 % tab til opfølgning ved fire ugers post-primær serie. Yderligere 200 deltagere på 18 måneder (Arm G) vil blive rekrutteret samtidig med, at deltagere fra Arms A-F når 18 måneder, hvilket bringer forsøgets samlede stikprøvestørrelse op på 1400 deltagere.