Prova dei programmi del vaccino pneumococcico a Ho Chi Minh City, Vietnam

introduzione

Lo scopo generale di questo studio è quello di indagare programmi di vaccinazione infantile semplificati che sono più appropriati per l'uso nei paesi in via di sviluppo. Questo studio è specificamente progettato per rispondere a due domande indipendenti all'interno di un singolo studio:

1. Qual è il programma ottimale per la fornitura di vaccini EPI con l'incorporazione di PCV10? Saranno valutati i programmi che coinvolgono una serie primaria di PCV10 a tre, due o una dose, programmati in base alle opzioni per la semplificazione del programma di immunizzazione ampliato (EPI) per i paesi in via di sviluppo. È probabile che un programma semplificato con la dose di richiamo per pneumococco anticipata più vicino al picco di incidenza della malattia aumenti sia la compliance che l'efficacia del vaccino. Un richiamo a nove mesi di età coincide con il tempo abituale per la somministrazione del vaccino contro il morbillo, mentre un richiamo a sei mesi di età fornirebbe una protezione più precoce e potrebbe consentire un ulteriore programma abbreviato di vaccinazione pneumococcica 1+1.
2. Come si confrontano le risposte alla vaccinazione con PCV con PCV10 o PCV13? PCV10 e PCV13 sono i due PCV disponibili attraverso il meccanismo Advanced Market Commitment (AMC), un meccanismo che fornisce fondi per l'introduzione del vaccino nei paesi in via di sviluppo. Tuttavia, fino ad oggi non sono stati condotti studi che confrontino direttamente questi due vaccini. Il confronto diretto di questi due vaccini fornirà informazioni utili ai paesi che stanno valutando l'introduzione del PCV. Ci sono differenze importanti tra questi vaccini. Il PCV10 comprende dieci sierotipi di pneumococco e il PCV13 ne comprende tredici. Il PCV10 utilizza un trasportatore di proteina D di Haemophilus influenzae (NTHi) non tipizzabile, che può conferire protezione contro H. influenzae, mentre il PCV13 utilizza un trasportatore CRM197. È interessante sapere se questi vaccini differiscono nella loro immunogenicità o nel loro impatto sul trasporto nasofaringeo (NP).

Progetto

I neonati saranno randomizzati in uno dei sei bracci dello studio (A-F). Tutti i bambini partecipanti ricevono quattro dosi di Infanrix-hexa (DTaP-Hib-HBV-IPV) e almeno due dosi di PCV. I programmi PCV da valutare sono: un programma 3+1 PCV10 a 2, 3, 4 e 9 mesi di età (Braccio A); una schedula 3+0 PCV10 a 2, 3 e 4 mesi di età (Braccio B); una schedula 2+1 PCV10 a 2, 4 e 9 mesi di età (Braccio C); una schedula 1+1 PCV10 a 2 e 6 mesi di età (Braccio D); una schedula 2+1 PCV13 a 2, 4 e 9 mesi di età (Braccio E). Il braccio F, il gruppo di controllo, riceve due dosi di PCV10 a 18 e 24 mesi di età. Un ulteriore gruppo di controllo (braccio G) verrà reclutato a 18 mesi di età e riceverà Infanrix-hexa a 18 mesi di età e una singola dose di PCV10 a 24 mesi di età. La reattogenicità sarà valutata dopo tutte le visite vaccinali attraverso l'uso di schede diario.

I partecipanti dei bracci A-E forniranno sei tamponi NP per l'analisi degli esiti portatori di NP, a 2, 6, 9, 12, 18 e 24 mesi di età; e fornirà quattro campioni di sangue nel corso della sperimentazione per l'analisi delle risposte al vaccino. Blood 1 verrà prelevato quattro settimane dopo la serie primaria; Il sangue 2 verrà prelevato prima del richiamo (bracci A, C, D ed E) o a 9 mesi di età (sottogruppo del braccio B); e Blood 3 verrà assunto quattro settimane dopo il richiamo (bracci A, C, D ed E) o a 10 mesi di età (braccio B). Verrà prelevato un ulteriore campione di sangue a: 18 mesi di età per un sottogruppo di bracci A, B, C, D ed E; 2 mesi di età per un sottoinsieme del braccio A; 6 mesi di età per un sottoinsieme dei bracci B e C; 9 mesi di età per un sottoinsieme del braccio D; o 3 mesi di età per un sottogruppo del braccio E. I partecipanti dei bracci di controllo forniranno tamponi NP a 2, 6, 9, 12, 18 e 24 mesi di età (braccio F) o a 18 e 24 mesi di età (braccio G), e fornirà campioni di sangue a 18 (Sangue 4), 19 (Sangue X) e 24 (Sangue Y) mesi di età.

Obiettivi

1. Qual è il programma ottimale per la fornitura di vaccini EPI con l'incorporazione di PCV10? L'obiettivo primario è confrontare una schedula 2+1 a 2, 4 e 9 mesi di età con una schedula 3+1 a 2, 3, 4 e 9 mesi di età, con un risultato primario dell'immunogenicità del PCV10, quattro settimane serie post-primaria (Braccio C vs. Braccio A+B). Obiettivi secondari sono studiare una schedula sperimentale 1+1 a 2 e 6 mesi di età (braccio D vs. braccio A+B e braccio D vs. braccio C) e valutare l'impatto di una dose di richiamo sul portamento (braccio A contro braccio F e braccio A contro braccio B).
2. Come si confrontano le risposte alla vaccinazione con PCV con PCV10 o PCV13? L'obiettivo primario è confrontare una schedula PCV13 a 2, 4 e 9 mesi di età con una schedula PCV10 a 2, 3, 4 e 9 mesi di età, con un risultato primario dell'immunogenicità del PCV, quattro settimane dopo la serie primaria (Braccio E contro Braccio A+B). Gli obiettivi secondari sono confrontare una schedula PCV13 a 2, 4 e 9 mesi di età con una schedula PCV10 a 2, 4 e 9 mesi di età (braccio E vs. braccio C) e confrontare le risposte a una singola dose di PCV13 o PCV10 (braccio E contro braccio D).

Altri obiettivi sono: esaminare il declino dei livelli di anticorpi pneumococcici nel tempo (Braccio B); descrivere il profilo sierotipico degli anticorpi pneumococcici materni trasferiti (Braccio A); e per descrivere i primi tassi di trasporto (Arms A-F); valutare una singola dose di PCV10 a 18 mesi di età (Braccio F); e per valutare l'immunogenicità di Infanrix-hexa a 18 mesi di età in bambini che hanno ricevuto tre dosi di Infanrix-hexa o tre dosi di Quinvaxem (DTwP-Hib-HBV) durante l'infanzia.

Misura di prova

La dimensione del campione di neonati proposta è 1200 con un rapporto di allocazione di 3:3:5:4:5:4, risultante in dimensioni del braccio di: A=150, B=150, C=250, D=200, E=250, F=200. I calcoli delle dimensioni del campione si basavano sugli esiti primari per ciascuna delle due domande dello studio: l'immunogenicità della serie post-primaria confrontando 1) una serie primaria di PCV10 a due dosi (Braccio C) e tre dosi (Braccio A+B) e 2) una serie primaria di PCV10 a due dosi serie primaria di PCV13 (braccio E) e tre dosi di PCV10 (braccio A+B). Un margine di non inferiorità del 10% di differenza nel rischio assoluto (braccio A+B meno braccio C o braccio E), utilizzato dalle autorità di regolamentazione, è considerato clinicamente significativo. Il metodo Farrington-Manning (1990) è stato utilizzato per la stima della dimensione/potenza del campione, ipotizzando un errore unilaterale di tipo I del 5%. Se le ipotesi alternative di non inferiorità sono accettate per almeno 7 sierotipi su 10, verrà dichiarata la non inferiorità complessiva. La potenza per testare le singole ipotesi di sierotipo è stata calcolata utilizzando PASS Software 2002. Il potere di rifiutare l'ipotesi nulla complessiva è stato stimato mediante simulazione, utilizzando un programma di simulazione su misura scritto per l'implementazione in Stata con 10.000 repliche. Una dimensione del campione di 1200 risulta in una potenza > 99% per rifiutare l'ipotesi nulla complessiva per ciascuna delle due domande dello studio, consentendo una perdita del 5% al ​​follow-up a quattro settimane dopo la serie primaria. Altri 200 partecipanti di età compresa tra 18 mesi (Braccio G) saranno reclutati nello stesso momento in cui i partecipanti di Arms A-F raggiungeranno i 18 mesi di età, portando la dimensione totale del campione dello studio a 1400 partecipanti.