Essai des calendriers de vaccination antipneumococcique à Hô-Chi-Minh-Ville, Vietnam

Introduction

L'objectif général de cette étude est d'étudier les calendriers de vaccination infantile simplifiés qui sont plus appropriés pour une utilisation dans les pays en développement. Cette étude est spécifiquement conçue pour répondre à deux questions indépendantes au sein d'une même étude :

1. Quel est le calendrier optimal de fourniture des vaccins du PEV avec l'incorporation du PCV10 ? Les calendriers impliquant une série primaire de trois, deux ou une doses de PCV10 seront évalués, en fonction des options de simplification du calendrier du Programme élargi de vaccination (PEV) pour les pays en développement. Un calendrier simplifié avec la dose de rappel antipneumococcique plus proche du pic d'incidence de la maladie est susceptible d'augmenter à la fois l'observance et l'efficacité du vaccin. Un rappel à l'âge de neuf mois coïncide avec le moment habituel d'administration du vaccin contre la rougeole, alors qu'un rappel à l'âge de six mois offrirait une protection plus précoce et pourrait permettre un nouveau schéma abrégé de vaccination antipneumococcique 1+1.
2. Comment se comparent les réponses à la vaccination contre le PCV avec le PCV10 ou le PCV13 ? Le PCV10 et le PCV13 sont les deux PCV disponibles via le mécanisme Advanced Market Commitment (AMC), un mécanisme qui fournit des fonds pour l'introduction de vaccins dans les pays en développement. Cependant, il n'y a pas eu à ce jour d'études comparant directement ces deux vaccins. La comparaison directe de ces deux vaccins fournira des informations utiles aux pays envisageant l'introduction du PCV. Il existe des différences importantes entre ces vaccins. Le PCV10 comprend dix sérotypes pneumococciques et le PCV13 en comprend treize. Le PCV10 utilise un support de protéine D de Haemophilus influenzae (NTHi) non typable, qui peut conférer une protection contre H. influenzae, et le PCV13 utilise un support CRM197. Il est intéressant de savoir si ces vaccins diffèrent soit par leur immunogénicité soit par leur impact sur le portage nasopharyngé (NP).

Concevoir

Les nourrissons seront randomisés dans l'un des six bras de l'étude (A-F). Tous les nourrissons participants reçoivent quatre doses d'Infanrix-hexa (DTaP-Hib-HBV-IPV) et au moins deux doses de PCV. Les schémas PCV à évaluer sont : un schéma 3+1 PCV10 à 2, 3, 4 et 9 mois (Bras A) ; un schéma 3+0 PCV10 à 2, 3 et 4 mois (bras B) ; un schéma 2+1 PCV10 à 2, 4 et 9 mois (Bras C) ; un schéma 1+1 PCV10 à 2 et 6 mois (bras D) ; un schéma 2+1 PCV13 à 2, 4 et 9 mois (bras E). Le bras F, le groupe témoin, reçoit deux doses de PCV10 à 18 et 24 mois. Un groupe témoin supplémentaire (bras G) sera recruté à l'âge de 18 mois et recevra Infanrix-hexa à l'âge de 18 mois et une dose unique de PCV10 à l'âge de 24 mois. La réactogénicité sera évaluée après toutes les visites de vaccination à l'aide de fiches de journal.

Les participants des bras A-E fourniront six écouvillons NP pour l'analyse des résultats du portage NP, à 2, 6, 9, 12, 18 et 24 mois ; et fournira quatre échantillons de sang au cours de l'essai pour l'analyse des réponses vaccinales. Le sang 1 sera prélevé quatre semaines après la primaire ; Le sang 2 sera prélevé avant le rappel (bras A, C, D et E) ou à l'âge de 9 mois (sous-ensemble du bras B) ; et Blood 3 sera pris quatre semaines après le rappel (bras A, C, D et E) ou à l'âge de 10 mois (bras B). Un échantillon de sang supplémentaire sera prélevé à : 18 mois pour un sous-ensemble des bras A, B, C, D et E ; 2 mois d'âge pour un sous-ensemble du bras A ; 6 mois pour un sous-ensemble de bras B et C ; 9 mois pour un sous-ensemble du bras D ; ou 3 mois pour un sous-ensemble du bras E. Les participants des bras témoins fourniront des écouvillons NP à 2, 6, 9, 12, 18 et 24 mois (bras F) ou à 18 et 24 mois (bras G), et fournira des échantillons de sang à 18 (Sang 4), 19 (Sang X) et 24 (Sang Y) mois.

Objectifs

1. Quel est le calendrier optimal de fourniture des vaccins du PEV avec l'incorporation du PCV10 ? L'objectif principal est de comparer un schéma 2+1 à 2, 4 et 9 mois avec un schéma 3+1 à 2, 3, 4 et 9 mois, avec comme critère de jugement principal l'immunogénicité du PCV10, quatre semaines série post-primaire (bras C vs bras A+B). Les objectifs secondaires sont d'étudier un schéma expérimental 1+1 à l'âge de 2 et 6 mois (Bras D vs Bras A+B et Bras D vs Bras C), et d'évaluer l'impact d'une dose de rappel sur le portage (Bras A vs bras F et bras A vs bras B).
2. Comment se comparent les réponses à la vaccination contre le PCV avec le PCV10 ou le PCV13 ? L'objectif principal est de comparer un schéma PCV13 à 2, 4 et 9 mois avec un schéma PCV10 à 2, 3, 4 et 9 mois, avec comme critère de jugement principal l'immunogénicité du PCV, quatre semaines après la primo-série. (Bras E contre Bras A+B). Les objectifs secondaires sont de comparer un schéma PCV13 à 2, 4 et 9 mois avec un schéma PCV10 à 2, 4 et 9 mois (Bras E vs Bras C), et de comparer les réponses à une dose unique de PCV13 ou PCV10 (bras E contre bras D).

Les autres objectifs sont : d'examiner la baisse des taux d'anticorps antipneumococciques au fil du temps (bras B) ; décrire le profil sérotypique des anticorps anti-pneumococciques maternels transférés (bras A) ; et pour décrire les premiers taux de portage (armes A-F); évaluer une dose unique de PCV10 à l'âge de 18 mois (bras F) ; et d'évaluer l'immunogénicité d'Infanrix-hexa à l'âge de 18 mois chez les enfants ayant reçu trois doses d'Infanrix-hexa ou trois doses de Quinvaxem (DTwP-Hib-HBV) pendant la petite enfance.

Taille de l'échantillon

La taille proposée de l'échantillon de nourrissons est de 1200 avec un ratio d'allocation de 3:3:5:4:5:4, résultant en des tailles de bras de : A=150, B=150, C=250, D=200, E=250, F=200. Les calculs de la taille de l'échantillon étaient basés sur les critères de jugement principaux pour chacune des deux questions de l'étude : l'immunogénicité de la série post-primaire comparant 1) une série primaire de PCV10 à deux doses (bras C) et à trois doses (bras A+B) et 2) une série à deux série primaire de PCV13 (bras E) et de trois doses de PCV10 (bras A+B). Une marge de non-infériorité de 10 % de différence de risque absolu (bras A+B moins bras C ou bras E), telle qu'utilisée par les autorités réglementaires, est considérée comme cliniquement significative. La méthode Farrington-Manning (1990) a été utilisée pour l'estimation de la taille/puissance de l'échantillon, en supposant une erreur unilatérale de type I de 5 %. Si les hypothèses alternatives de non-infériorité sont acceptées pour au moins 7 sérotypes sur 10, la non-infériorité globale sera déclarée. La puissance pour tester les hypothèses de sérotypes individuels a été calculée à l'aide du logiciel PASS 2002. La puissance de rejet de l'hypothèse nulle globale a été estimée par simulation, à l'aide d'un programme de simulation sur mesure écrit pour être implémenté dans Stata avec 10 000 répétitions. Une taille d'échantillon de 1200 résultats dans une puissance > 99 % pour rejeter l'hypothèse nulle globale pour chacune des deux questions de l'étude, permettant une perte de 5 % au suivi à quatre semaines après la série primaire. 200 participants supplémentaires âgés de 18 mois (bras G) seront recrutés en même temps que les participants des bras A à F atteignent l'âge de 18 mois, ce qui porte la taille totale de l'échantillon de l'essai à 1 400 participants.