主要研究：SWITCH 子研究：SWITCH-JCV
主要研究：将接受那他珠单抗治疗且存在进行性多灶性白质脑病风险的复发性多发性硬化症患者转换为特立氟胺：这安全有效吗？子研究：特立氟胺治疗的 MS 患者的 JCV 抗体指数分析
主要研究：本研究的目的是确定当有 PML 风险的患者从那他珠单抗转换为特立氟胺时，特立氟胺对于预防复发型 MS 患者的复发是否安全有效。 这是一项双中心干预研究，研究对象为已连续输注 12 次或更多次那他珠单抗、抗 JCV-ab 阳性且在接受那他珠单抗治疗的前 12 个月期间未出现临床复发且将转用特立氟胺的患者.
子研究：研究在参与 SWITCH 方案（主要研究）期间接受至少一剂特立氟胺的患者中经历抗 JCV 抗体指数值降低的患者数量。
研究概览
详细说明
主要研究：特立氟胺 (TFM) 是来氟米特的主要代谢物，来氟米特在全球范围内销售，用于治疗类风湿性关节炎。 Teriflunomide 抑制二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH)，这是嘧啶从头合成途径中的第四种酶。 活化的 T 淋巴细胞利用嘧啶核糖核苷酸合成的从头嘧啶和补救途径。有丝分裂原刺激后，特立氟胺抑制体外 T 细胞增殖、DNA 和 RNA 合成以及直接参与 T 细胞的细胞表面和核抗原的表达活化和增殖。
那他珠单抗 (NTZ) 是 FDA 批准的用于治疗复发型多发性硬化症 (MS) 的药物，其关键研究表明年化复发率 (ARR) 降低了 68%，新的钆“增强”(Gd+) 病变减少了 92 %，与安慰剂相比，残疾减少了 42%。 NTZ 在控制 MS 方面非常有效，但发生进行性多灶性脑白质病 (PML) 的风险会随着使用那他珠单抗的持续时间而增加。 在因 PML 输注超过 18 次并且检测到 JC 病毒抗体 (Ab) 的患者中，大约 500 分之一到 250 分之一的患者可能会出现严重且危及生命的并发症。 先前接受过免疫抑制 (IS) 治疗的患者患 PML 的风险要大得多。 检测到的抗 JCV 抗体、超过 24 个月的 NTZ 治疗持续时间和既往 IS 的组合增加了发展 PML 的风险，每 1000 名接受治疗的患者中有 11 人发生。 因此，需要有一种替代的 MS 疾病改良治疗 (DMT)，用于有风险的患者从 NTZ 治疗发展为 PML，这可能对 MS 足够有效，以免患者的 MS 在降低或消除 MS 的同时恶化PML 的风险。
子研究：约翰坎宁安病毒 (JCV) 是进行性多灶性脑病 (PML) 发展的负责生物。 接受那他珠单抗 (NTZ) 治疗的多发性硬化症 (MS) 患者，有暴露于 JCV 的证据，患 PML 的风险显着升高，高达 12/1000 名患者，这需要患者选择性地过渡到 NTZ。
JCV 是多瘤病毒家族的一员，与 BK 病毒密切相关。 已发现 BK 病毒是破坏移植肾脏的重大威胁，并且越来越多的证据表明，使用特立氟胺 (TFM) 的前体药物来氟米特治疗可清除肾脏中的 BKV。
主要研究评估了 TFM 在 MS 患者中的临床疗效，仅因为他们有暴露于 JCV 的证据，这取决于血清抗 JCV 免疫球蛋白 G (IgG) 的存在。 其他研究人员以前的工作表明，阳性抗 JCV 抗体滴度与活动性 JCV 感染的存在之间存在密切相关性。
有证据表明 JCV 与其同胞多瘤病毒 BKV 密切相关，并且 BKV 通过 TFM 前药来氟米特治疗被清除，我们建议确定目前登记在批准方案中的 JCV 抗体阳性患者的治疗是否会导致通过 JCV 抗体指数测量的抗 JCV 抗体滴度降低或转为阴性，JCV 抗体指数是一种商业化测定，在国际上用作 NTZ 治疗患者 JCV 暴露证据的标准。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Arizona
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Phoenix、Arizona、美国、85018
- Phoenix Neurological Associates, LTD
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New York
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Latham、New York、美国、12110
- Multiple Sclerosis Center of Northeastern New York
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97225
- Providence Multiple Sclerosis Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
主要研究
纳入标准：
- 男性和女性患者，年龄在 21 至 60 岁之间，患有复发型 MS，接受那他珠单抗治疗连续 12 个月或更长时间，并且在此期间抗 JCV 抗体呈阳性。
- 能够理解并签署知情同意书。
- 用那他珠单抗治疗期间病情稳定。 至少 12 个月内无临床复发。
- 之前 12 个月的后续 MRI 扫描结果稳定，没有新的或扩大的 T-2 高信号或 Gd+ 病变的证据。
- PML 的影像学或脑脊液 (CSF) 没有临床证据。
- 没有明显的认知限制或精神障碍的证据。
- 1.0 至 6.0 的扩展残疾状况量表 (EDSS)。
排除标准：
- 患者无法理解研究的性质、范围和可能的后果的任何精神状况。
- 已知 HIV 阳性的患者。
- 已知有肝炎病史的患者。
- 已知的活动性结核病史未得到充分治疗，或 ppd 皮肤试验阳性或 quantiferon 金阳性。
- 任何持续或严重的感染。
- 5 年内的任何恶性肿瘤，但已手术切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤病变除外，且无转移证据。
- 临床相关或不稳定的心血管、神经（即 进行性无力，感觉迟钝），内分泌或其他主要全身性疾病。
- 过去一年内吸毒或酗酒的历史。
- 过去一年内有任何严重的抑郁症或精神疾病（BDI II 大于 25）。
研究者认为的任何重大实验室异常，包括但不限于以下：
- 血清白蛋白 < 3.0g/dl 的低蛋白血症。
- 血清肌酐 >133umol/L（或 >1.5 mg/dl）
- 分血器
- 绝对白细胞计数 < 4,000 个细胞/mm3 (µl) 和/或
- 血小板计数
- 中性粒细胞绝对值 < 1,500 个细胞/mm3 (µl)
- 肝功能受损或血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)/丙氨酸转氨酶 (ALT)、血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)/天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或直接胆红素持续升高超过正常上限的 1.5 倍。
- 任何会影响患者评估或治疗效果的混杂疾病或脊柱或骨骼的其他疾病。
- PML 的任何临床、CSF 或 MRI 证据。
- 除了过去使用静脉内类固醇治疗 MS 复发外，之前使用免疫抑制药物进行过治疗。
- 孕妇或哺乳期妇女。
- 未受有效避孕方法保护和/或不愿或无法接受妊娠检测的育龄妇女。
- 在试孕过程中受孕。
- 已知对特立氟胺或来氟米特过敏史。
- 血清淀粉酶或脂肪酶持续升高（通过重新测试确认）大于正常上限的 2 倍。
- 已知的慢性胰腺疾病或胰腺炎病史。
- 随机分组前 4 周内使用过或同时使用苯妥英钠、华法林、甲苯磺丁脲、考来烯胺或含有圣约翰草的产品
子研究
JCV 子研究的资格标准：
- 必须已加入 SWITCH 方案并在研究期间至少接受 1 剂 14mg TFM。
- 必须愿意为此 JCV 子研究签署书面知情同意书并遵守协议要求。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：特立氟胺
特立氟胺 14 mg 每日口服特立氟胺
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每天 14 毫克口服特立氟胺
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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主要研究：24 个月时无复发的参与者人数
大体时间：24个月
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到第 24 个月无复发的患者人数。
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24个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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主要研究：颅骨 MRI 上新钆“增强”(Gd+) 病变的多发性硬化活动放射学证据恢复的时间。
大体时间：24个月
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首次钆“增强”(GAD+) 损伤的平均时间（以月为单位）。
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24个月
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主要研究：扩展残疾状态量表 (EDSS) 持续进展 3 个月，衡量标准是从基线至少增加 0.5 或任何 EDSS 设定分数增加 1
大体时间：24个月
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以月为单位的 3 个月持续残疾恶化 (SDW) 的平均时间。
SDW 定义为 EDSS 为 1.0-5.0 的患者增加 ≥ 1 分，
对于 EDSS 为 5.5-6.0 的患者，≥ 0.5 分，
持续3个月。
EDSS 增加 ≥ 1 分且 3 个月后未获得第二次测量的患者不包括在 SDW 中。
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24个月
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主要研究：平均时间新 T2 或扩大 T2 高信号每月前哨脑 MRI
大体时间：24个月
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新的 T2 或扩大的 T2 病变的平均时间
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24个月
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Keith R Edwards, MD、Multiple Sclerosis Center of Northeastern New York
- 首席研究员：Stanley Cohan, MD, Ph. D、Providence Multiple Sclerosis Center
出版物和有用的链接
一般刊物
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研究完成 (实际的)
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