HUVUDSTUDIE: SWITCH DELSTUDIE: SWITCH-JCV

HUVUDSTUDIE: Teriflunomid (TFM) är den primära metaboliten av leflunomid, som marknadsförs över hela världen för behandling av reumatoid artrit. Teriflunomid hämmar dihydroorotatdehydrogenas (DHODH), det fjärde enzymet i de novo syntesvägen för pyrimidiner. Aktiverade T-lymfocyter utnyttjar både de novo pyrimidin- och räddningsvägarna för pyrimidin-ribonukleotidsyntes. Efter mitogenstimulering hämmar teriflunomid in vitro T-cellsproliferation, DNA- och RNA-syntes och uttryck av cellytor och nukleära antigener som är direkt involverade i T-cell aktivering och spridning.

Natalizumab (NTZ) är en FDA-godkänd behandling för återfallande former av multipel skleros (MS) med pivotala studier som visar en årlig minskning av återfallsfrekvensen (ARR) med 68 %, en minskning av nya Gadolinium "förstärkande" (Gd+) lesioner med 92 % och en minskning av funktionshinder på 42 % jämfört med placebo. NTZ är mycket effektivt för att kontrollera MS men risken för att utveckla progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) ökar med varaktigheten av användningen av natalizumab. Det kan ha en allvarlig och livshotande komplikation hos cirka 1 av 500 till 1 av 250 patienter som har fått mer än 18 infusioner på grund av PML och som har en detekterad antikropp (Ab) mot JC-viruset. Risken för PML är mycket större hos patienter som tidigare har genomgått immunsuppressiv (IS) behandling. Kombinationen av upptäckt anti-JCV Ab, varaktighet av NTZ-behandling på mer än 24 månader och tidigare IS ökar risken för utveckling av PML till en incidens av 11 per 1000 behandlade patienter. Så det finns ett behov av att ha en alternativ MS sjukdomsmodifierande behandling (DMT) att använda för patienter med risk att utveckla PML från NTZ-behandling som kan vara tillräckligt effektiv för MS för att inte få patienternas MS att förvärras samtidigt som man sänker eller eliminerar risk för PML.

DELSTUDIE: John Cunningham-virus (JCV) är den ansvariga organismen för utvecklingen av progressiv multifokal encefalopati (PML). Patienter med multipel skleros (MS) som behandlas med natalizumab (NTZ), som har bevis för exponering för JCV, har en signifikant förhöjd risk, så hög som 12/1000 patienter, att utveckla PML, vilket kräver en elektiv övergång av patienter utanför NTZ.

JCV är en medlem av polyomvirusfamiljen och är nära besläktad med BK-virus. BK-virus har visat sig vara ett betydande hot mot att förstöra transplanterade njurar och det finns växande bevis för att behandling med leflunomid, proläkemedlet för teriflunomid (TFM) tar bort BKV från njuren.

Huvudstudien utvärderade den kliniska effekten av TFM hos MS-patienter som övergick från NTZ enbart för att de har bevis för exponering för JCV, vilket bestäms av närvaron av serum-anti-JCV-immunoglobulin G (IgG). Tidigare arbete av andra utredare har visat en nära korrelation mellan positiva anti-JCV-antikroppstitrar och närvaron av aktiv JCV-infektion.

Det finns bevis för att JCV är nära besläktat med dess andra polyomvirus BKV, och att BKV elimineras genom behandling med TFM prodrug leflunomide, föreslår vi att man avgör om behandling av JCV-antikroppspositiva patienter som för närvarande är inskrivna i det godkända protokollet resulterar i minskning av, eller återgång till negativ, av anti-JCV-antikroppstitern mätt med JCV-antikroppsindex, en kommersiellt tillgänglig analys som används internationellt som standard för bevis på JCV-exponering hos NTZ-behandlade patienter.