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HAUPTSTUDIE: SWITCH UNTERSTUDIE: SWITCH-JCV

26. Januar 2023 aktualisiert von: Providence Health & Services

HAUPTSTUDIE: Umstellung von Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose, die mit Natalizumab mit Risiko für progressive multifokale Leukoenzephalopathie behandelt wurden, auf Teriflunomid: Ist dies sicher und wirksam? TEILSTUDIE: Analyse des JCV-Antikörperindex bei mit Teriflunomid behandelten MS-Patienten

HAUPTSTUDIE: Der Zweck dieser Studie ist es festzustellen, ob Teriflunomid sicher und wirksam ist, um Schübe bei Patienten mit schubförmiger MS zu verhindern, wenn bei Patienten mit PML-Risiko von Natalizumab auf Teriflunomid umgestellt wird. Dies ist eine Interventionsstudie an zwei Zentren mit Patienten, die 12 oder mehr kontinuierliche Natalizumab-Infusionen erhalten haben, die Anti-JCV-ab-positiv sind und die während der letzten 12 Monate der Natalizumab-Therapie frei von klinischen Schüben waren und die auf Teriflunomid umgestellt werden .

NEBENSTUDIE: Untersuchung der Anzahl der Patienten, die bei Patienten, die während der Teilnahme am SWITCH-Protokoll (Hauptstudie) mindestens eine Dosis Teriflunomid erhalten hatten, eine Verringerung des Anti-JCV-Antikörper-Indexwerts erfuhren.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

HAUPTSTUDIE: Teriflunomid (TFM) ist der primäre Metabolit von Leflunomid, das weltweit zur Behandlung von rheumatoider Arthritis vermarktet wird. Teriflunomid hemmt die Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH), das vierte Enzym im De-novo-Syntheseweg von Pyrimidinen. Aktivierte T-Lymphozyten nutzen sowohl den de novo Pyrimidin- als auch den Salvage-Weg der Pyrimidin-Ribonukleotidsynthese. Nach der Mitogenstimulation hemmt Teriflunomid in vitro die T-Zell-Proliferation, die DNA- und RNA-Synthese und die Expression von Zelloberflächen- und Kernantigenen, die direkt an T-Zellen beteiligt sind Aktivierung und Verbreitung.

Natalizumab (NTZ) ist eine von der FDA zugelassene Behandlung für schubförmige Multiple Sklerose (MS) mit zulassungsrelevanten Studien, die eine jährliche Reduktion der Schubrate (ARR) von 68 % und eine Reduktion neuer Gadolinium-„anreichernder“ (Gd+) Läsionen um 92 zeigen % und eine Verringerung der Behinderung um 42 % im Vergleich zu Placebo. NTZ ist hochwirksam bei der Kontrolle von MS, aber das Risiko, eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) zu entwickeln, steigt mit der Dauer der Anwendung von Natalizumab. Bei etwa 1 von 500 bis 1 von 250 Patienten, die aufgrund von PML mehr als 18 Infusionen erhalten haben und bei denen ein Antikörper (Ab) für das JC-Virus nachgewiesen wurde, kann es zu einer schwerwiegenden und lebensbedrohlichen Komplikation kommen. Das PML-Risiko ist viel größer bei Patienten, die zuvor eine immunsuppressive (IS) Behandlung erhalten haben. Die Kombination aus nachgewiesenem Anti-JCV-Ak, Dauer der NTZ-Behandlung von mehr als 24 Monaten und vorheriger IS erhöht das Risiko der Entwicklung von PML auf eine Inzidenz von 11 pro 1000 behandelten Patienten. Daher besteht ein Bedarf an einer alternativen krankheitsmodifizierenden MS-Behandlung (DMT) für Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung einer PML durch eine NTZ-Behandlung, die für MS ausreichend wirksam sein könnte, damit sich die MS der Patienten nicht verschlechtert, während die MS gesenkt oder beseitigt wird PML-Risiko.

TEILSTUDIE: Das John-Cunningham-Virus (JCV) ist der verantwortliche Organismus für die Entwicklung der progressiven multifokalen Enzephalopathie (PML). Patienten mit Multipler Sklerose (MS), die mit Natalizumab (NTZ) behandelt werden und Anzeichen einer Exposition gegenüber JCV aufweisen, haben ein signifikant erhöhtes Risiko von bis zu 12/1000 Patienten, eine PML zu entwickeln, was den elektiven Wechsel der Patienten von NTZ erforderlich macht.

JCV ist ein Mitglied der Familie der Polyoma-Viren und eng mit dem BK-Virus verwandt. Es wurde festgestellt, dass das BK-Virus eine erhebliche Bedrohung für die Zerstörung transplantierter Nieren darstellt, und es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass die Behandlung mit Leflunomid, dem Prodrug von Teriflunomid (TFM), BKV aus der Niere entfernt.

Die Hauptstudie bewertete die klinische Wirksamkeit von TFM bei MS-Patienten, die von NTZ abgesetzt wurden, nur weil sie Hinweise auf eine Exposition gegenüber JCV haben, was durch das Vorhandensein von Anti-JCV-Immunglobulin G (IgG) im Serum bestimmt wurde. Frühere Arbeiten anderer Forscher haben eine enge Korrelation zwischen positiven Anti-JCV-Antikörpertitern und dem Vorhandensein einer aktiven JCV-Infektion gezeigt.

Es gibt Hinweise darauf, dass JCV eng mit seinem Polyomavirus-Kollegen BKV verwandt ist und dass BKV durch die Behandlung mit dem TFM-Prodrug Leflunomid beseitigt wird. Wir schlagen vor zu bestimmen, ob die Behandlung der JCV-Antikörper-positiven Patienten, die derzeit in das genehmigte Protokoll aufgenommen sind, zu Ergebnissen führt Verringerung oder Umkehrung des Anti-JCV-Antikörpertiters, gemessen anhand des JCV-Antikörperindex, einem kommerziell erhältlichen Assay, der international als Standard für den Nachweis einer JCV-Exposition bei NTZ-behandelten Patienten verwendet wird.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

55

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Vereinigte Staaten, 85018
        • Phoenix Neurological Associates, LTD
    • New York
      • Latham, New York, Vereinigte Staaten, 12110
        • Multiple Sclerosis Center of Northeastern New York
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Vereinigte Staaten, 97225
        • Providence Multiple Sclerosis Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

21 Jahre bis 60 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

HAUPTSTUDIUM

Einschlusskriterien:

  • Männliche und weibliche Patienten im Alter von 21 bis 60 Jahren mit schubförmiger MS, die 12 aufeinanderfolgende Monate oder länger mit Natalizumab behandelt wurden und während dieses Zeitraums positiv auf Anti-JCV-Ab reagierten.
  • Kann die Einverständniserklärung verstehen und unterzeichnen.
  • Stabile Erkrankung während der Behandlung mit Natalizumab. Keine klinischen Schübe seit mindestens 12 Monaten.
  • Stabiles MRT bei Follow-up-MRT-Scans für die letzten 12 Monate ohne Anzeichen neuer oder sich vergrößernder T-2-Hyperintensitäten oder Gd+-Läsionen.
  • Keine klinischen Beweise durch Bildgebung oder Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) für PML.
  • Kein Hinweis auf eine signifikante kognitive Einschränkung oder psychiatrische Störung.
  • Expanded Disability Status Scale (EDSS) von 1,0 bis einschließlich 6,0.

Ausschlusskriterien:

  • Jeglicher psychischer Zustand, bei dem der Patient Art, Umfang und mögliche Folgen der Studie nicht verstehen kann.
  • Patienten, die bekanntermaßen HIV-positiv sind.
  • Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Hepatitis.
  • Bekannte aktive Tuberkulose in der Vorgeschichte, die nicht angemessen behandelt wurde, oder ein positiver ppd-Hauttest oder positives Quantiferon-Gold.
  • Jede anhaltende oder schwere Infektion.
  • Jede bösartige Erkrankung innerhalb von 5 Jahren, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithel-Hautläsionen, die chirurgisch entfernt wurden, ohne Anzeichen einer Metastasierung.
  • Klinisch relevante oder instabile kardiovaskuläre, neurologische (d. h. fortschreitende Schwäche, zunehmende Hypästhesie), endokrine oder andere schwere systemische Erkrankungen.
  • Geschichte des Drogen- oder Alkoholmissbrauchs innerhalb des letzten Jahres.
  • Jede signifikante Depression oder psychiatrische Erkrankung (BDI II größer als 25) innerhalb des letzten Jahres.

  • Jede signifikante Laboranomalie, wie sie vom Prüfarzt erachtet wird, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

    1. Hypoproteinämie mit Serumalbumin < 3,0 g/dl.
    2. Serumkreatinin >133umol/l (oder >1,5 mg/dl)
    3. Hämatokrit
    4. Absolute Leukozytenzahl < 4.000 Zellen/mm3 (µl) und/oder
    5. Thrombozytenzahl
    6. Absolute Neutrophile < 1.500 Zellen/mm3 (µl)
    7. Beeinträchtigung der Leberfunktion oder anhaltende Erhöhungen der Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)/Alanin-Transaminase (ALT), der Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) oder des direkten Bilirubins auf mehr als das 1,5-fache der oberen Normgrenze.
  • Jede verwirrende Krankheit oder andere Erkrankungen der Wirbelsäule oder des Knochens, die die Beurteilung des Patienten oder die Wirkung der Behandlung beeinträchtigen würde.
  • Jeder klinische, Liquor- oder MRT-Beweis für PML.
  • Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln, mit Ausnahme der früheren Anwendung von intravenösen Steroiden zur Behandlung von MS-Schüben.
  • Schwangere oder stillende Frauen.
  • Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht durch eine wirksame Verhütungsmethode zur Empfängnisverhütung geschützt sind und/oder nicht bereit oder nicht in der Lage sind, auf Schwangerschaft getestet zu werden.
  • Bei der Empfängnis eines Kindes im Laufe des Prozesses.
  • Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Teriflunomid oder Leflunomid.
  • Anhaltende Erhöhungen (bestätigt durch Wiederholungstest) der Serum-Amylase oder -Lipase über dem 2-fachen der oberen Normgrenze.
  • Bekannte Vorgeschichte einer chronischen Pankreaserkrankung oder Pankreatitis.
  • Vorherige Anwendung innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder gleichzeitige Anwendung von Phenytoin, Warfarin, Tolbutamid, Cholestyramin oder Produkten, die Johanniskraut enthalten

TEILSTUDIE

Zulassungskriterien für die JCV-Teilstudie:

  • Muss in das SWITCH-Protokoll aufgenommen worden sein und während des Studienzeitraums mindestens 1 Dosis von 14 mg TFM erhalten haben.
  • Muss bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für diese JCV-Unterstudie zu unterzeichnen und die Protokollanforderungen zu befolgen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Teriflunomid
Teriflunomid 14 mg Teriflunomid oral täglich
Arzneimittel: Teriflunomid
14 mg Teriflunomid oral täglich
Andere Namen:
  • Aubagio

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
HAUPTSTUDIE: Anzahl der Teilnehmer, die nach 24 Monaten rückfallfrei waren
Zeitfenster: 24 Monate
Anzahl der bis zum 24. Monat rückfallfreien Patienten.
24 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
HAUPTSTUDIE: Zeit bis zur Rückkehr des radiologischen Nachweises einer Multiple-Sklerose-Aktivität mit neuen Gadolinium-"verstärkenden" (Gd+) Läsionen in der kranialen MRT.
Zeitfenster: 24 Monate
Mittlere Zeit bis zur ersten „anreichernden“ (GAD+) Gadolinium-Läsion in Monaten.
24 Monate
HAUPTSTUDIE: Expanded Disability Status Scale (EDSS) Anhaltende Progression über 3 Monate, gemessen an einer mindestens 0,5-fachen Steigerung gegenüber dem Ausgangswert oder 1 in einem beliebigen EDSS-Set-Score
Zeitfenster: 24 Monate
Mittlere Zeit bis zur 3-monatigen anhaltenden Verschlechterung der Behinderung (SDW) in Monaten. SDW ist definiert als ein Anstieg von ≥ 1 Punkt bei Patienten mit einem EDSS von 1,0-5,0, und ≥ 0,5 Punkte für Patienten mit einem EDSS von 5,5-6,0, 3 Monate aufrechterhalten. Patienten mit einem Anstieg des EDSS um ≥ 1 Punkt, bei denen 3 Monate später keine zweite Messung durchgeführt wurde, wurden nicht als SDW eingeschlossen.
24 Monate
HAUPTSTUDIE: Mittlere Zeit bis zu neuen T2- oder sich vergrößernden T2-Hyperintensitäten bei monatlichen Sentinel-Gehirn-MRTs
Zeitfenster: 24 Monate
Mittlere Zeit neuer T2- oder sich vergrößernder T2-Läsionen
24 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Providence Health & Services

Mitarbeiter

Multiple Sclerosis Center of Northeastern New York

Ermittler

  • Studienleiter: Keith R Edwards, MD, Multiple Sclerosis Center of Northeastern New York
  • Hauptermittler: Stanley Cohan, MD, Ph. D, Providence Multiple Sclerosis Center

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Oktober 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

30. April 2021

Studienabschluss (Tatsächlich)

14. Februar 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

22. Oktober 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

22. Oktober 2013

Zuerst gepostet (Schätzen)

28. Oktober 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

30. Januar 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

26. Januar 2023

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • SWITCH-001

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