PÄÄTUTKIMUS: SWITCH-ALATUTKIMUS: SWITCH-JCV
PÄÄTUTKIMUS: Progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian riskissä olevien natalitsumabilla hoidettujen uusiutuvan multippeliskleroosin potilaiden vaihtaminen teriflunomidiin: Onko tämä turvallista ja tehokasta? ALATUTKIMUS: JCV-vasta-aineindeksin analyysi teriflunomidilla hoidetuilla MS-potilailla
PÄÄTUTKIMUS: Tämän tutkimuksen tarkoituksena on määrittää, onko teriflunomidi turvallinen ja tehokas estämään uusiutumista potilailla, joilla on uusiutuva tyyppinen MS, kun natalitsumabi vaihdetaan teriflunomidiin potilailla, joilla on PML:n riski. Tämä on kahden keskuksen interventiotutkimus potilailla, joille on annettu vähintään 12 jatkuvaa natalitsumabi-infuusiota, jotka ovat anti-JCV-ab-positiivisia ja joilla ei ole ollut kliinisiä relapseja edeltävien 12 kuukauden natalitsumabihoidon aikana ja jotka ovat siirtymässä teriflunomidiin. .
ALATUTKIMUS: Selvitetään niiden potilaiden lukumäärää, joilla anti-JCV-vasta-aineindeksin arvo laski potilailla, jotka olivat saaneet vähintään yhden teriflunomidiannoksen osallistuessaan SWITCH-protokollaan (päätutkimus).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
PÄÄTUTKIMUS: Teriflunomidi (TFM) on leflunomidin ensisijainen metaboliitti, jota markkinoidaan maailmanlaajuisesti nivelreuman hoitoon. Teriflunomidi estää dihydroorotaattidehydrogenaasia (DHODH), joka on neljäs entsyymi pyrimidiinien de novo -synteesireitissä. Aktivoidut T-lymfosyytit hyödyntävät sekä de novo pyrimidiiniä että pyrimidiinien ribonukleotidisynteesin pelastusreittejä. Mitogeenistimulaation jälkeen teriflunomidi estää in vitro T-solujen proliferaatiota, DNA- ja RNA-synteesiä sekä solun pinnan ja tuman antigeenien ilmentymistä, jotka ovat suoraan mukana T-solussa. aktivaatio ja proliferaatio.
Natalitsumabi (NTZ) on FDA:n hyväksymä hoito multippeliskleroosin (MS) uusiutuvien muotojen hoitoon. Keskeiset tutkimukset osoittavat, että vuositasolla relapse-rate (ARR) vähenee 68 % ja uusien gadoliniumin "tehostavien" (Gd+) leesioiden määrä vähenee 92:lla. % ja työkyvyttömyys väheni 42 % lumelääkkeeseen verrattuna. NTZ on erittäin tehokas MS-taudin hallinnassa, mutta progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) riski kasvaa natalitsumabin käytön keston myötä. Sillä voi olla vakava ja hengenvaarallinen komplikaatio noin 1:llä 500–1 250:stä potilaasta, joille on annettu yli 18 infuusiota PML:n vuoksi ja joilla on havaittu vasta-aine (Ab) JC-virukselle. PML:n riski on paljon suurempi potilailla, jotka ovat saaneet aikaisempaa immunosuppressiivista (IS) hoitoa. Havaitun anti-JCV Ab:n, yli 24 kuukauden NTZ-hoidon keston ja aiemman IS:n yhdistelmä lisää PML:n kehittymisriskiä 11 tapaukseen 1000 hoidettua potilasta kohti. Siksi tarvitaan vaihtoehtoista MS-tautia modifioivaa hoitoa (DMT), jota voidaan käyttää potilailla, joilla on riski saada PML NTZ-hoidosta ja joka voisi olla riittävän tehokas MS-tautiin, jotta potilaiden MS-tauti ei pahenisi samalla, kun se alentaa tai eliminoi PML:n riski.
ALATUTKIMUS: John Cunningham -virus (JCV) on vastuussa progressiivisen multifokaalisen enkefalopatian (PML) kehittymisestä. Natalitsumabilla (NTZ) hoidetuilla multippeliskleroosipotilailla (MS), joilla on todisteita altistumisesta JCV:lle, on merkittävästi kohonnut riski, jopa 12/1000 potilasta, kehittyä PML, mikä edellyttää potilaiden elektiivistä siirtymistä pois NTZ:stä.
JCV on polyoomavirusperheen jäsen ja läheistä sukua BK-virukselle. BK-viruksen on havaittu olevan merkittävä uhka siirrettyjen munuaisten tuhoamiselle, ja on yhä enemmän todisteita siitä, että hoito leflunomidilla, teriflunomidin (TFM) aihiolääkeellä, puhdistaa BKV:n munuaisista.
Päätutkimuksessa arvioitiin TFM:n kliinistä tehoa MS-potilailla, jotka siirtyivät pois NTZ:stä vain siksi, että heillä on todisteita altistumisesta JCV:lle, mikä määritettiin seerumin anti-JCV-immunoglobuliini G:n (IgG) perusteella. Muiden tutkijoiden aikaisempi työ on osoittanut läheisen korrelaation positiivisten anti-JCV-vasta-ainetiittereiden ja aktiivisen JCV-infektion välillä.
On näyttöä siitä, että JCV on läheistä sukua sen polyoomaviruksen BKV:lle ja että BKV poistuu hoidolla TFM-aihiolääke-leflunomidilla, ehdotamme, että määritetään, johtaako hyväksyttyyn protokollaan tällä hetkellä merkittyjen JCV-vasta-ainepositiivisten potilaiden hoito anti-JCV-vasta-ainetiitterin väheneminen tai palautuminen negatiiviseksi mitattuna JCV-vasta-aineindeksillä, joka on kaupallisesti saatavilla oleva määritys, jota käytetään kansainvälisesti standardina todisteena JCV-altistumisesta NTZ-hoidetuilla potilailla.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Arizona
-
Phoenix, Arizona, Yhdysvallat, 85018
- Phoenix Neurological Associates, LTD
-
-
New York
-
Latham, New York, Yhdysvallat, 12110
- Multiple Sclerosis Center of Northeastern New York
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Yhdysvallat, 97225
- Providence Multiple Sclerosis Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
PÄÄTUTKIMUS
Sisällyttämiskriteerit:
- Mies- ja naispotilaat, 21–60-vuotiaat, joilla on uusiutuvia MS-taudin muotoja, joita hoidettiin natalitsumabilla 12 peräkkäisen kuukauden ajan tai pidempään ja jotka olivat anti-JCV Ab positiivisia kyseisenä ajanjaksona.
- Pystyy ymmärtämään ja allekirjoittamaan tietoisen suostumusasiakirjan.
- Vakaa sairaus natalitsumabihoidon aikana. Ei kliinisiä pahenemisvaiheita vähintään 12 kuukauteen.
- Vakaa MRI seuranta-magneettikuvauksissa edeltäneiden 12 kuukauden ajalta ilman näyttöä uusista tai lisääntyvistä T-2-hyperintensiteetistä tai Gd+-vaurioista.
- Ei kliinistä näyttöä kuvantamisesta tai aivo-selkäydinnesteestä (CSF) PML:stä.
- Ei todisteita merkittävästä kognitiivisesta rajoituksesta tai psykiatrisesta häiriöstä.
- Laajennettu vammaisuusasteikko (EDSS) 1,0–6,0 mukaan lukien.
Poissulkemiskriteerit:
- Mikä tahansa mielentila, jossa potilas ei pysty ymmärtämään tutkimuksen luonnetta, laajuutta ja mahdollisia seurauksia.
- Potilaat, joiden tiedetään olevan HIV-positiivisia.
- Potilaat, joilla on tiedossa hepatiitti.
- Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi, jota ei ole hoidettu riittävästi, tai positiivinen ppd-ihotesti tai positiivinen quantiferon gold.
- Mikä tahansa jatkuva tai vakava infektio.
- Mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden sisällä, paitsi tyvisolu- tai levyepiteelivauriot, jotka on leikattu kirurgisesti ilman merkkejä etäpesäkkeistä.
- Kliinisesti merkityksellinen tai epästabiili kardiovaskulaarinen, neurologinen (ts. etenevä heikkous, lisääntyvä hypestesia), endokriininen tai muut vakavat systeemiset sairaudet.
- Huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö kuluneen vuoden aikana.
- Mikä tahansa merkittävä masennus tai psykiatrinen sairaus (BDI II yli 25) viimeisen vuoden aikana.
Mikä tahansa tutkijan arvioima merkittävä laboratoriopoikkeavuus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat:
- Hypoproteinemia, seerumin albumiini < 3,0 g/dl.
- Seerumin kreatiniini > 133umol/l (tai >1,5 mg/dl)
- Hematokriitti
- Absoluuttinen valkosolujen määrä < 4 000 solua/mm3 (µl) ja/tai
- Verihiutalemäärä
- Absoluuttinen neutrofiili < 1500 solua/mm3 (µl)
- Maksan toiminnan heikkeneminen tai seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasin (SGPT)/alaniinitransaminaasin (ALT), seerumin glutamaattioksaloasetaattitransaminaasin (SGOT)/aspartaattiaminotransferaasin (AST) tai suoran bilirubiiniarvon jatkuva nousu, joka on yli 1,5 kertaa normaalin yläraja.
- Mikä tahansa selkärangan tai luun häiritsevä sairaus tai muut sairaudet, jotka heikentäisivät potilaan arviointia tai hoitovaikutuksia.
- Kaikki kliiniset, CSF- tai magneettikuvaukset PML:stä.
- Aiempi hoito immunosuppressiivisilla lääkkeillä lukuun ottamatta aiempaa suonensisäisten steroidien käyttöä MS-taudin uusiutumisen hoitoon.
- Raskaana olevat tai imettävät naiset.
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset, joita ei ole suojattu tehokkaalla ehkäisymenetelmällä ja/tai he eivät halua tai eivät voi mennä raskaustestiin.
- Lapsen hedelmöityksessä oikeudenkäynnin aikana.
- Tunnettu yliherkkyys teriflunomidille tai leflunomidille.
- Jatkuvat seerumin amylaasi- tai lipaasitason nousut (vahvistettu uudelleentestillä), jotka ovat yli 2-kertaisia normaalin ylärajaan verrattuna.
- Tunnettu krooninen haimasairaus tai haimatulehdus.
- Aiempi käyttö 4 viikon sisällä ennen fenytoiinin, varfariinin, tolbutamidin, kolestyramiinin tai mäkikuismaa sisältävien tuotteiden satunnaistamista tai samanaikaista käyttöä
ALATUTKIMUS
Kelpoisuuskriteerit JCV-alatutkimukseen:
- Hänen on oltava mukana SWITCH-protokollassa ja saanut vähintään yhden annoksen 14 mg TFM:ää tutkimusjakson aikana.
- On oltava valmis allekirjoittamaan kirjallinen, tietoinen suostumus tälle JCV-osatutkimukselle ja noudattamaan protokollan vaatimuksia.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Teriflunomidi
Teriflunomidi 14 mg suun kautta otettavaa teriflunomidia päivittäin
|
14 mg suun kautta otettavaa teriflunomidia päivässä
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
PÄÄTUTKIMUS: Osallistujien määrä Relapse Free 24 kuukauden kuluttua
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Potilaiden määrä uusiutuu ilmaiseksi kuukauteen 24 mennessä.
|
24 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
PÄÄTUTKIMUS: Aika palauttaa radiologiset todisteet multippeliskleroosiaktiivisuudesta uusilla gadolinium "tehostavilla" (Gd+) leesioilla kallon magneettikuvauksessa.
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Keskimääräinen aika ensimmäiseen Gadolinium "tehostaviin" (GAD+) vaurioihin kuukausina.
|
24 kuukautta
|
|
PÄÄTUTKIMUS: Laajennettu vammaisuusasteikko (EDSS) jatkuva eteneminen 3 kuukauden ajan mitattuna vähintään 0,5 lisäyksellä lähtötasosta tai 1 missä tahansa EDSS-pistemäärässä
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Keskimääräinen aika 3 kuukauden jatkuvaan vamman pahenemiseen (SDW) kuukausina.
SDW määritellään ≥ 1 pisteen nousuksi potilailla, joiden EDSS on 1,0–5,0,
ja ≥ 0,5 pistettä potilaille, joiden EDSS on 5,5–6,0,
voimassa 3 kuukautta.
Potilaita, joiden EDSS kasvoi ≥ 1 pisteellä ja joille ei saatu toista mittausta 3 kuukauden kuluttua, ei otettu mukaan SDW:hen.
|
24 kuukautta
|
|
PÄÄTUTKIMUS: Keskimääräinen aika uuteen T2- tai suurentuneeseen T2-hyperintensiteettiin kuukausittaisissa Sentinel-aivojen magneettikuvauksissa
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Uusien T2- tai laajenevien T2-leesioiden keskimääräinen aika
|
24 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojohtaja: Keith R Edwards, MD, Multiple Sclerosis Center of Northeastern New York
- Päätutkija: Stanley Cohan, MD, Ph. D, Providence Multiple Sclerosis Center
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology. 1983 Nov;33(11):1444-52. doi: 10.1212/wnl.33.11.1444.
- Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, Phillips JT, Lublin FD, Giovannoni G, Wajgt A, Toal M, Lynn F, Panzara MA, Sandrock AW; AFFIRM Investigators. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006 Mar 2;354(9):899-910. doi: 10.1056/NEJMoa044397.
- Stuve O, Cravens PD, Frohman EM, Phillips JT, Remington GM, von Geldern G, Cepok S, Singh MP, Tervaert JW, De Baets M, MacManus D, Miller DH, Radu EW, Cameron EM, Monson NL, Zhang S, Kim R, Hemmer B, Racke MK. Immunologic, clinical, and radiologic status 14 months after cessation of natalizumab therapy. Neurology. 2009 Feb 3;72(5):396-401. doi: 10.1212/01.wnl.0000327341.89587.76. Epub 2008 Nov 5.
- Bloomgren G, Richman S, Hotermans C, Subramanyam M, Goelz S, Natarajan A, Lee S, Plavina T, Scanlon JV, Sandrock A, Bozic C. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med. 2012 May 17;366(20):1870-80. doi: 10.1056/NEJMoa1107829.
- Gold R, Wolinsky JS. Pathophysiology of multiple sclerosis and the place of teriflunomide. Acta Neurol Scand. 2011 Aug;124(2):75-84. doi: 10.1111/j.1600-0404.2010.01444.x. Epub 2010 Sep 29.
- Fox RI, Herrmann ML, Frangou CG, Wahl GM, Morris RE, Strand V, Kirschbaum BJ. Mechanism of action for leflunomide in rheumatoid arthritis. Clin Immunol. 1999 Dec;93(3):198-208. doi: 10.1006/clim.1999.4777.
- Ruckemann K, Fairbanks LD, Carrey EA, Hawrylowicz CM, Richards DF, Kirschbaum B, Simmonds HA. Leflunomide inhibits pyrimidine de novo synthesis in mitogen-stimulated T-lymphocytes from healthy humans. J Biol Chem. 1998 Aug 21;273(34):21682-91. doi: 10.1074/jbc.273.34.21682.
- Gorelik L, Lerner M, Bixler S, Crossman M, Schlain B, Simon K, Pace A, Cheung A, Chen LL, Berman M, Zein F, Wilson E, Yednock T, Sandrock A, Goelz SE, Subramanyam M. Anti-JC virus antibodies: implications for PML risk stratification. Ann Neurol. 2010 Sep;68(3):295-303. doi: 10.1002/ana.22128.
- Miravalle A, Jensen R, Kinkel RP. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients with multiple sclerosis following cessation of natalizumab therapy. Arch Neurol. 2011 Feb;68(2):186-91. doi: 10.1001/archneurol.2010.257. Epub 2010 Oct 11.
- Cohan SL, Edwards K, Lucas L, Gervasi-Follmar T, O'Connor J, Siuta J, Kamath V, Garten L, Chen C, Thomas J, Smoot K, Kresa-Reahl K, Spinelli KJ. Reducing return of disease activity in patients with relapsing multiple sclerosis transitioned from natalizumab to teriflunomide: 12-month interim results of teriflunomide therapy. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2019 Jan 16;5(1):2055217318824618. doi: 10.1177/2055217318824618. eCollection 2019 Jan-Mar.
- Cohan S, Gervasi-Follmar T, Kamath A, Kamath V, Chen C, Smoot K, Baraban E, Edwards K. The results of a 24-month controlled, prospective study of relapsing multiple sclerosis patients at risk for progressive multifocal encephalopathy, who switched from prolonged use of natalizumab to teriflunomide. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2021 Dec 16;7(4):20552173211066588. doi: 10.1177/20552173211066588. eCollection 2021 Oct.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Hermoston sairaudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Demyelinisoivat autoimmuunisairaudet, keskushermosto
- Hermoston autoimmuunisairaudet
- Demyelinisoivat sairaudet
- Autoimmuunisairaudet
- Multippeliskleroosi
- Skleroosi
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Ääreishermoston aineet
- Analgeetit
- Aistijärjestelmän agentit
- Tulehduskipuaineet, ei-steroidiset
- Analgeetit, ei-huumeet
- Tulehdusta ehkäisevät aineet
- Reumaattiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Teriflunomidi
Muut tutkimustunnusnumerot
- SWITCH-001
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Multippeliskleroosi
-
Novartis PharmaceuticalsValmisLymfangioleiomyomatoosi (LAM) | Tuberous Sclerosis Complex (TSC)Yhdysvallat, Yhdistynyt kuningaskunta, Saksa, Italia, Venäjän federaatio, Alankomaat, Japani, Kanada, Puola, Ranska, Espanja
-
Noema Pharma AGRekrytointiTuberous Sclerosis ComplexYhdysvallat, Intia, Israel, Turkki, Italia, Puola, Espanja, Yhdistynyt kuningaskunta
-
NobelpharmaAktiivinen, ei rekrytointiTuberous Sclerosis ComplexJapani
-
Katarzyna KotulskaRekrytointi
-
University Hospitals Bristol and Weston NHS Foundation...University College, London; The Tuberous Sclerosis AssociationAktiivinen, ei rekrytointiTuberous Sclerosis ComplexYhdistynyt kuningaskunta
-
University of California, Los AngelesBoston Children's HospitalValmisTuberous Sclerosis ComplexYhdysvallat
-
Children's Hospital Medical Center, CincinnatiMassachusetts General Hospital; The University of Texas Health Science Center... ja muut yhteistyökumppanitValmisTuberous Sclerosis ComplexYhdysvallat
-
University Hospital, MontpellierTuntematonTuberous Sclerosis ComplexRanska
-
University of North Carolina, Chapel HillUnited States Department of DefenseRekrytointi
-
Beijing Children's HospitalPeking University First Hospital; Xijing Hospital; Xiangya Hospital of Central... ja muut yhteistyökumppanitRekrytointiEpilepsia | Tuberous Sclerosis ComplexKiina