STUDIO PRINCIPALE: SWITCH SOTTO STUDIO: SWITCH-JCV

STUDIO PRINCIPALE: Teriflunomide (TFM) è il principale metabolita di leflunomide, che è commercializzato in tutto il mondo per il trattamento dell'artrite reumatoide. Teriflunomide inibisce la diidroorotato deidrogenasi (DHODH), il quarto enzima nella via di sintesi de novo delle pirimidine. I linfociti T attivati ​​utilizzano sia la via de novo della pirimidina che quella di salvataggio della sintesi del ribonucleotide delle pirimidine. Dopo la stimolazione del mitogeno, la teriflunomide inibisce la proliferazione delle cellule T in vitro, la sintesi del DNA e dell'RNA e l'espressione della superficie cellulare e degli antigeni nucleari che sono direttamente coinvolti nella cellula T attivazione e proliferazione.

Natalizumab (NTZ) è un trattamento approvato dalla FDA per le forme recidivanti di sclerosi multipla (SM) con studi cardine che mostrano una riduzione annualizzata del tasso di recidiva (ARR) del 68%, una riduzione del 92% delle nuove lesioni "potenzianti" (Gd+) del gadolinio % e una riduzione della disabilità del 42% rispetto al placebo. NTZ è altamente efficace nel controllo della SM, ma il rischio di sviluppare leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) aumenta con la durata dell'uso di natalizumab. Può avere una complicanza grave e pericolosa per la vita in circa 1 su 500-1 su 250 pazienti che hanno avuto più di 18 infusioni a causa della leucemia promielocitica e che hanno un anticorpo (Ab) rilevato per il virus JC. Il rischio di PML è molto maggiore nei pazienti che hanno avuto un precedente trattamento immunosoppressivo (IS). La combinazione di anticorpi anti-JCV rilevati, durata del trattamento con NTZ superiore a 24 mesi e IS precedente aumenta il rischio di sviluppare PML a un'incidenza di 11 per 1000 pazienti trattati. Quindi è necessario disporre di un trattamento alternativo per la modificazione della malattia della SM (DMT) da utilizzare per i pazienti a rischio di sviluppare PML dal trattamento NTZ che potrebbe essere sufficientemente efficace per la SM in modo da non far peggiorare la SM dei pazienti riducendo o eliminando il rischio di leucemia promielocitica.

SUB-STUDIO: Il virus John Cunningham (JCV) è l'organismo responsabile dello sviluppo dell'encefalopatia multifocale progressiva (PML). I pazienti con sclerosi multipla (SM) trattati con natalizumab (NTZ), che hanno evidenza di esposizione a JCV, hanno un rischio significativamente elevato, fino a 12/1000 pazienti, di sviluppare PML, rendendo necessaria la transizione elettiva dei pazienti fuori NTZ.

JCV è un membro della famiglia del virus del polioma e strettamente imparentato con il virus BK. È stato scoperto che il virus BK rappresenta una minaccia significativa per la distruzione dei reni trapiantati e vi sono prove crescenti che il trattamento con leflunomide, il profarmaco della teriflunomide (TFM), elimina la BKV dal rene.

Lo studio principale ha valutato l'efficacia clinica del TFM nei pazienti con SM passati dalla NTZ solo perché hanno evidenza di esposizione a JCV, come determinato dalla presenza di immunoglobulina G (IgG) anti-JCV sierica. Il lavoro precedente di altri ricercatori ha dimostrato una stretta correlazione tra titoli anticorpali anti-JCV positivi e la presenza di infezione da JCV attiva.

Vi sono prove che JCV è strettamente correlato al suo collega virus del polioma BKV e che BKV viene eliminato dal trattamento con il pro-farmaco TFM leflunomide, proponiamo di determinare se il trattamento dei pazienti positivi agli anticorpi JCV attualmente arruolati nel protocollo approvato risulta in riduzione o reversione a negatività del titolo anticorpale anti-JCV misurato dall'indice anticorpale JCV, un test disponibile in commercio utilizzato a livello internazionale come standard per l'evidenza dell'esposizione a JCV nei pazienti trattati con NTZ.