ESTUDIO PRINCIPAL: SWITCH SUB-ESTUDIO: SWITCH-JCV

ESTUDIO PRINCIPAL: La teriflunomida (TFM) es el principal metabolito de la leflunomida, que se comercializa en todo el mundo para el tratamiento de la artritis reumatoide. La teriflunomida inhibe la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), la cuarta enzima en la vía de síntesis de novo de las pirimidinas. Los linfocitos T activados utilizan tanto la pirimidina de novo como las vías de rescate de la síntesis de ribonucleótidos de pirimidinas. Después de la estimulación de mitógenos, la teriflunomida inhibe la proliferación de células T in vitro, la síntesis de ADN y ARN y la expresión de antígenos nucleares y de superficie celular que están directamente involucrados en la síntesis de células T. activación y proliferación.

Natalizumab (NTZ) es un tratamiento aprobado por la FDA para las formas recurrentes de esclerosis múltiple (EM) con estudios fundamentales que muestran una reducción de la tasa anualizada de recaídas (ARR) del 68 %, una reducción de las nuevas lesiones "realzadas" con gadolinio (Gd+) en un 92 % y una reducción de la discapacidad del 42% en comparación con el placebo. NTZ es muy eficaz para controlar la EM, pero el riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) aumenta con la duración del uso de natalizumab. Puede tener una complicación grave y potencialmente mortal en aproximadamente 1 en 500 a 1 en 250 pacientes que han recibido más de 18 infusiones debido a LMP y que tienen un anticuerpo (Ab) detectado para el virus JC. El riesgo de LMP es mucho mayor en pacientes que han recibido tratamiento inmunosupresor (IS) previo. La combinación de anticuerpos anti-JCV detectados, una duración del tratamiento con NTZ de más de 24 meses y un IS previo aumenta el riesgo de desarrollar LMP a una incidencia de 11 por cada 1000 pacientes tratados. Por lo tanto, existe la necesidad de tener un tratamiento modificador de la enfermedad (DMT, por sus siglas en inglés) de la EM alternativo para usar en pacientes con riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva a partir del tratamiento con NTZ que podría ser lo suficientemente efectivo para la EM para que la EM de los pacientes no empeore mientras se reduce o elimina la riesgo de LMP.

SUB-ESTUDIO: El virus de John Cunningham (JCV) es el organismo responsable del desarrollo de la encefalopatía multifocal progresiva (LMP). Los pacientes con esclerosis múltiple (EM) tratados con natalizumab (NTZ), que tienen evidencia de exposición a JCV tienen un riesgo significativamente elevado, tan alto como 12/1000 pacientes, de desarrollar LMP, lo que requiere la transición electiva de los pacientes fuera de NTZ.

JCV es un miembro de la familia del virus del polioma y está estrechamente relacionado con el virus BK. Se ha descubierto que el virus BK es una amenaza importante para destruir los riñones trasplantados y cada vez hay más pruebas de que el tratamiento con leflunomida, el profármaco de la teriflunomida (TFM), elimina el BKV del riñón.

El estudio principal evaluó la eficacia clínica de TFM en pacientes con EM que abandonaron la NTZ únicamente porque tenían evidencia de exposición a JCV, determinada por la presencia de inmunoglobulina G (IgG) anti-JCV en suero. El trabajo previo de otros investigadores ha demostrado una estrecha correlación entre los títulos de anticuerpos anti-JCV positivos y la presencia de infección activa por JCV.

Existe evidencia de que el JCV está estrechamente relacionado con su compañero poliomavirus BKV, y que el BKV se elimina mediante el tratamiento con el profármaco TFM leflunomida, proponemos determinar si el tratamiento de los pacientes con anticuerpos contra el JCV positivos actualmente inscritos en el protocolo aprobado resulta reducción o reversión a negativo del título de anticuerpos anti-JCV medido por el índice de anticuerpos JCV, un ensayo disponible comercialmente que se utiliza internacionalmente como estándar para la evidencia de exposición al JCV en pacientes tratados con NTZ.