ESTUDO PRINCIPAL: SWITCH SUB-ESTUDO: SWITCH-JCV
ESTUDO PRINCIPAL: Troca de pacientes com esclerose múltipla recidivante tratados com natalizumabe com risco de leucoencefalopatia multifocal progressiva para teriflunomida: isso é seguro e eficaz? SUBESTUDO: Análise do índice de anticorpos JCV em pacientes com EM tratados com teriflunomida
ESTUDO PRINCIPAL: O objetivo deste estudo é determinar se a teriflunomida será segura e eficaz para prevenir recaídas em pacientes com tipos recidivantes de EM ao mudar de natalizumabe para teriflunomida em pacientes com risco de LMP. Este é um estudo intervencional de dois centros de pacientes que tiveram 12 ou mais infusões contínuas de natalizumabe, que são anti-JCV-ab positivo e que não tiveram recaídas clínicas durante os 12 meses anteriores de terapia com natalizumabe que mudarão para teriflunomida .
SUBESTUDO: Estudar o número de pacientes com redução no valor do índice de anticorpos anti-JCV em pacientes que receberam pelo menos uma dose de teriflunomida durante a participação no protocolo SWITCH (estudo principal).
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
ESTUDO PRINCIPAL: Teriflunomida (TFM) é o principal metabólito da leflunomida, que é comercializado mundialmente para o tratamento da artrite reumatóide. A teriflunomida inibe a diidroorotato desidrogenase (DHODH), a quarta enzima na via de síntese de novo das pirimidinas. Os linfócitos T ativados utilizam a pirimidina de novo e as vias de resgate da síntese de ribonucleotídeos de pirimidinas. ativação e proliferação.
Natalizumab (NTZ) é um tratamento aprovado pela FDA para formas recidivantes de esclerose múltipla (EM) com estudos fundamentais mostrando uma redução anualizada da taxa de recaída (ARR) de 68%, uma redução de novas lesões "aumentadas" por gadolínio (Gd+) em 92 % e uma redução da incapacidade de 42% em comparação com o placebo. NTZ é altamente eficaz no controle da EM, mas o risco de desenvolver leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) aumenta com a duração do uso de natalizumabe. Pode ter uma complicação séria e com risco de vida em cerca de 1 em 500 a 1 em 250 pacientes que receberam mais de 18 infusões devido à PML e que detectaram um anticorpo (Ab) para o vírus JC. O risco de PML é muito maior em pacientes que receberam tratamento imunossupressor (IS) anterior. A combinação de Ab anti-JCV detectado, duração do tratamento com NTZ superior a 24 meses e IS anterior aumenta o risco de desenvolvimento de PML para uma incidência de 11 por 1.000 pacientes tratados. Portanto, é necessário ter um tratamento modificador da doença (DMT) alternativo para pacientes em risco de desenvolver PML a partir do tratamento com NTZ que possa ser suficientemente eficaz para a EM, de modo a não piorar a EM dos pacientes enquanto diminui ou elimina o risco de LMP.
SUB-ESTUDO: O vírus John Cunningham (JCV) é o organismo responsável pelo desenvolvimento da encefalopatia multifocal progressiva (LMP). Pacientes com esclerose múltipla (EM) tratados com natalizumabe (NTZ), que têm evidência de exposição ao JCV, têm um risco significativamente elevado, de até 12/1.000 pacientes, de desenvolver PML, necessitando da transição eletiva de pacientes fora do NTZ.
O JCV é um membro da família do poliomavírus e intimamente relacionado ao vírus BK. Verificou-se que o vírus BK é uma ameaça significativa para destruir os rins transplantados e há evidências crescentes de que o tratamento com leflunomida, a pró-droga da teriflunomida (TFM), elimina o BKV do rim.
O estudo principal avaliou a eficácia clínica de TFM em pacientes com EM que fizeram a transição de NTZ apenas porque eles têm evidência de exposição a JCV, conforme determinado pela presença de imunoglobulina G (IgG) anti-JCV sérica. Trabalhos anteriores de outros investigadores demonstraram uma estreita correlação entre os títulos positivos de anticorpos anti-JCV e a presença de infecção ativa por JCV.
Há evidências de que o JCV está intimamente relacionado ao seu colega poliomavírus BKV, e que o BKV é eliminado pelo tratamento com o pró-fármaco leflunomida TFM, propomos determinar se o tratamento dos pacientes positivos para anticorpos JCV atualmente inscritos no protocolo aprovado resulta em redução ou reversão para negativo do título de anticorpo anti-JCV medido pelo índice de anticorpos JCV, um ensaio comercialmente disponível que é usado internacionalmente como padrão para evidência de exposição ao JCV em pacientes tratados com NTZ.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85018
- Phoenix Neurological Associates, LTD
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New York
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Latham, New York, Estados Unidos, 12110
- Multiple Sclerosis Center of Northeastern New York
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97225
- Providence Multiple Sclerosis Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
ESTUDO PRINCIPAL
Critério de inclusão:
- Pacientes do sexo masculino e feminino, com idades entre 21 e 60 anos, com formas recorrentes de EM, tratados com natalizumabe por 12 meses consecutivos ou mais com anti-JCV Ab positivo durante esse período.
- Capaz de compreender e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
- Doença estável durante o tratamento com natalizumabe. Sem recidivas clínicas por pelo menos 12 meses.
- RM estável em exames de RM de acompanhamento nos últimos 12 meses sem evidência de hiperintensidades T-2 novas ou crescentes ou lesões Gd+.
- Nenhuma evidência clínica por imagem ou líquido cefalorraquidiano (LCR) para LMP.
- Nenhuma evidência de limitação cognitiva significativa ou transtorno psiquiátrico.
- Escala Expandida de Status de Incapacidade (EDSS) de 1,0 a 6,0 inclusive.
Critério de exclusão:
- Qualquer condição mental que impeça o paciente de entender a natureza, o escopo e as possíveis consequências do estudo.
- Pacientes que são HIV positivos conhecidos.
- Pacientes com história conhecida de hepatite.
- História conhecida de tuberculose ativa não tratada adequadamente, ou teste cutâneo ppd positivo ou quantiferon gold positivo.
- Qualquer infecção persistente ou grave.
- Qualquer malignidade dentro de 5 anos, exceto lesões cutâneas de células basais ou escamosas, que foram excisadas cirurgicamente, sem evidência de metástase.
- Cardiovascular, neurológico (i.e. fraqueza progressiva, aumento da hipoestesia), endócrinas ou outras doenças sistêmicas importantes.
- História de abuso de drogas ou álcool no último ano.
- Qualquer depressão significativa ou doença psiquiátrica (BDI II maior que 25) no último ano.
Qualquer anormalidade laboratorial significativa considerada pelo investigador, incluindo, mas não se limitando ao seguinte:
- Hipoproteinemia com albumina sérica < 3,0g/dl.
- Creatinina sérica >133umol/L (ou >1,5 mg/dl)
- hematócrito
- Contagem absoluta de glóbulos brancos < 4.000 células/mm3 (µl) e/ou
- Contagem de plaquetas
- Neutrófilo absoluto < 1.500 células/mm3 (µl)
- Comprometimento da função hepática ou elevações persistentes de glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT)/alanina transaminase (ALT), glutamato oxaloacetato transaminase sérica (SGOT)/aspartato aminotransferase (AST) ou bilirrubina direta superior a 1,5 vezes o limite superior do normal.
- Qualquer doença de confusão ou outras doenças da coluna ou osso que possam prejudicar a avaliação do paciente ou os efeitos do tratamento.
- Qualquer evidência clínica, LCR ou RM para PML.
- Tratamento prévio com drogas imunossupressoras, exceto pelo uso anterior de esteróides intravenosos para tratar recaídas de EM.
- Mulheres grávidas ou amamentando.
- Mulheres com potencial para engravidar não protegidas por método contraceptivo eficaz de controle de natalidade e/ou que não desejam ou não podem fazer o teste de gravidez.
- Na concepção de uma criança durante o curso do julgamento.
- História conhecida de hipersensibilidade à teriflunomida ou leflunomida.
- Elevações persistentes (confirmadas por reteste) de amilase ou lipase sérica maiores que 2 vezes o limite superior do normal.
- História conhecida de doença pancreática crônica ou pancreatite.
- Uso anterior dentro de 4 semanas antes da randomização ou uso concomitante de fenitoína, varfarina, tolbutamida, colestiramina ou produtos contendo erva de São João
SUBESTUDO
Critérios de elegibilidade para o subestudo JCV:
- Deve ter sido inscrito no protocolo SWITCH e recebido pelo menos 1 dose de 14mg TFM durante o período do estudo.
- Deve estar disposto a assinar o consentimento informado por escrito para este subestudo de JCV e seguir os requisitos do protocolo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Teriflunomida
Teriflunomida 14 mg de teriflunomida oral diariamente
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14 mg de teriflunomida oral diariamente
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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ESTUDO PRINCIPAL: Número de participantes sem recaída em 24 meses
Prazo: 24 meses
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Número de pacientes com recaídas livres até o mês 24.
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24 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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ESTUDO PRINCIPAL: Tempo de Retorno da Evidência Radiológica da Atividade da Esclerose Múltipla com Novas Lesões "Enhancing" (Gd+) de Gadolínio na RM Craniana.
Prazo: 24 meses
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Tempo médio para a primeira lesão de "aumento" de gadolínio (GAD+) em meses.
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24 meses
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ESTUDO PRINCIPAL: Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) Progressão Sustentada por 3 Meses medida por pelo menos 0,5 Aumento da Linha de Base ou 1 em Qualquer Pontuação Definida EDSS
Prazo: 24 meses
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Tempo médio para piora sustentada da incapacidade de 3 meses (SDW) em meses.
SDW é definido como um aumento de ≥ 1 ponto para pacientes com EDSS de 1,0-5,0,
e ≥ 0,5 pontos para pacientes com EDSS de 5,5-6,0,
mantida por 3 meses.
Pacientes com aumento ≥ 1 ponto no EDSS nos quais uma segunda medida não foi obtida 3 meses depois não foram incluídos como SDW.
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24 meses
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ESTUDO PRINCIPAL: Tempo médio para novas hiperintensidades T2 ou aumento de T2 em ressonâncias magnéticas cerebrais sentinelas mensais
Prazo: 24 meses
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Tempo médio de novas lesões T2 ou T2 ampliadas
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24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Diretor de estudo: Keith R Edwards, MD, Multiple Sclerosis Center of Northeastern New York
- Investigador principal: Stanley Cohan, MD, Ph. D, Providence Multiple Sclerosis Center
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology. 1983 Nov;33(11):1444-52. doi: 10.1212/wnl.33.11.1444.
- Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, Phillips JT, Lublin FD, Giovannoni G, Wajgt A, Toal M, Lynn F, Panzara MA, Sandrock AW; AFFIRM Investigators. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006 Mar 2;354(9):899-910. doi: 10.1056/NEJMoa044397.
- Stuve O, Cravens PD, Frohman EM, Phillips JT, Remington GM, von Geldern G, Cepok S, Singh MP, Tervaert JW, De Baets M, MacManus D, Miller DH, Radu EW, Cameron EM, Monson NL, Zhang S, Kim R, Hemmer B, Racke MK. Immunologic, clinical, and radiologic status 14 months after cessation of natalizumab therapy. Neurology. 2009 Feb 3;72(5):396-401. doi: 10.1212/01.wnl.0000327341.89587.76. Epub 2008 Nov 5.
- Bloomgren G, Richman S, Hotermans C, Subramanyam M, Goelz S, Natarajan A, Lee S, Plavina T, Scanlon JV, Sandrock A, Bozic C. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med. 2012 May 17;366(20):1870-80. doi: 10.1056/NEJMoa1107829.
- Gold R, Wolinsky JS. Pathophysiology of multiple sclerosis and the place of teriflunomide. Acta Neurol Scand. 2011 Aug;124(2):75-84. doi: 10.1111/j.1600-0404.2010.01444.x. Epub 2010 Sep 29.
- Fox RI, Herrmann ML, Frangou CG, Wahl GM, Morris RE, Strand V, Kirschbaum BJ. Mechanism of action for leflunomide in rheumatoid arthritis. Clin Immunol. 1999 Dec;93(3):198-208. doi: 10.1006/clim.1999.4777.
- Ruckemann K, Fairbanks LD, Carrey EA, Hawrylowicz CM, Richards DF, Kirschbaum B, Simmonds HA. Leflunomide inhibits pyrimidine de novo synthesis in mitogen-stimulated T-lymphocytes from healthy humans. J Biol Chem. 1998 Aug 21;273(34):21682-91. doi: 10.1074/jbc.273.34.21682.
- Gorelik L, Lerner M, Bixler S, Crossman M, Schlain B, Simon K, Pace A, Cheung A, Chen LL, Berman M, Zein F, Wilson E, Yednock T, Sandrock A, Goelz SE, Subramanyam M. Anti-JC virus antibodies: implications for PML risk stratification. Ann Neurol. 2010 Sep;68(3):295-303. doi: 10.1002/ana.22128.
- Miravalle A, Jensen R, Kinkel RP. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients with multiple sclerosis following cessation of natalizumab therapy. Arch Neurol. 2011 Feb;68(2):186-91. doi: 10.1001/archneurol.2010.257. Epub 2010 Oct 11.
- Cohan SL, Edwards K, Lucas L, Gervasi-Follmar T, O'Connor J, Siuta J, Kamath V, Garten L, Chen C, Thomas J, Smoot K, Kresa-Reahl K, Spinelli KJ. Reducing return of disease activity in patients with relapsing multiple sclerosis transitioned from natalizumab to teriflunomide: 12-month interim results of teriflunomide therapy. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2019 Jan 16;5(1):2055217318824618. doi: 10.1177/2055217318824618. eCollection 2019 Jan-Mar.
- Cohan S, Gervasi-Follmar T, Kamath A, Kamath V, Chen C, Smoot K, Baraban E, Edwards K. The results of a 24-month controlled, prospective study of relapsing multiple sclerosis patients at risk for progressive multifocal encephalopathy, who switched from prolonged use of natalizumab to teriflunomide. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2021 Dec 16;7(4):20552173211066588. doi: 10.1177/20552173211066588. eCollection 2021 Oct.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças Autoimunes Desmielinizantes, SNC
- Doenças Autoimunes do Sistema Nervoso
- Doenças Desmielinizantes
- Doenças autoimunes
- Esclerose múltipla
- Esclerose
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Analgésicos
- Agentes do Sistema Sensorial
- Agentes anti-inflamatórios não esteróides
- Analgésicos, Não Narcóticos
- Antiinflamatórios
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Teriflunomida
Outros números de identificação do estudo
- SWITCH-001
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