评估 MEDI4736 联合 Tremelimumab 的 1 期研究

纳入标准

1. 经组织学或细胞学证实的卵巢癌、结直肠癌、非三阴性乳腺癌、肾细胞癌和宫颈癌，且至少有一处病灶可通过免疫相关反应标准 (irRC) 测量，且未曾接受过照射。 注意：根据第 5 次修正案，非小细胞肺癌和头颈癌的疾病状态已从研究中删除，并被非三阴性乳腺癌所取代。
2. 对标准治疗无反应或复发，或拒绝或不符合标准治疗条件。
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0-2。
4. 预期寿命大于 6 个月。

5. 在研究第 1 天时，患有脑转移的受试者必须至少 4 周没有症状并且：

   • 任何全脑放疗后至少 8 周无肿瘤进展；
   • 开颅手术和切除术或立体定向放射外科手术后至少 4 周；
   • 至少 3 周没有新的脑转移，如磁共振成像 (MRI)/计算机断层扫描 (CT) 所证实。

6. 足够的器官和骨髓功能，定义如下：

   • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL
   • 中性粒细胞绝对计数≥1500/mm^3
   • 血小板计数 ≥ 100,000/mm^3
   • 总胆红素在正常范围内，除非与肝胆转移或吉尔伯特综合征相关，则总胆红素≤ 2 × 正常上限 (ULN)
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN 除非与肝转移相关，则 ALT 和 AST ≤ 5 × ULN
   • 肌酐≤ 2.0 毫克/分升
7. 已被告知其他治疗方案。
8. 年龄 ≥ 18 岁。
9. 能够并愿意给予有效的书面知情同意。
10. 能够并愿意为存档肿瘤样本提供有效的书面同意。
11. 能够并愿意为活检样本提供有效的书面同意（患有可活检肿瘤的受试者，如果临床合适，仅在扩展阶段）。

排除标准

1. 先前接触过 tremelimumab 或 durvalumab 或其他抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4)、抗程序性细胞死亡 1 (PD-1)、抗程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) ）抗体。
2. 对任何未知过敏原或研究药物的任何成分有严重过敏反应史。
3. 除自身免疫性甲状腺炎或白斑病外的活动性或既往自身免疫性疾病。
4. 任何先前的 ≥ 3 级免疫相关不良事件 (irAE) 或任何先前的皮质类固醇难治性 irAE。
5. 过去 6 个月内已知的活动性或慢性病毒性肝炎或任何类型肝炎的病史。
6. 结节病综合征史。
7. 炎症性肠病（结肠炎、克罗恩病）、憩室炎、肠易激疾病、乳糜泻或其他与腹泻相关的严重、慢性胃肠道疾病的活动性或病史。 系统性红斑狼疮或韦格纳肉芽肿病的活动或病史。
8. 可能有其他治疗选择（包括放射疗法）的中枢神经系统转移性疾病。
9. 已知的免疫缺陷或活动性人类免疫缺陷病毒 (HIV)。
10. 其他活动性严重疾病（例如，需要抗生素的严重感染）。
11. 如果受试者之前接受过研究性治疗，最后一剂研究性治疗是在研究第 1 天后的 4 周内进行的，或者研究性治疗引起的 AE 未降至 1 级或更好。
12. 在第 1 天之前的 30 天内或仍在从之前的手术中恢复的主要外科手术（由研究者定义）。
13. 可能影响给予知情同意和遵守研究要求的能力的精神障碍。
14. 缺乏免疫学和临床随访评估的可用性。
15. 血清妊娠试验阳性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [HCG]）证明正在哺乳或怀孕的妇女。

16. 与未绝育男性伴侣发生性行为的具有生育潜力的女性受试者必须从筛选时起使用至少一种高效避孕方法，并且必须同意在末次服用 durvalumab 后 90 天内继续使用此类预防措施或 durvalumab + tremelimumab 最后一次给药后 6 个月（以时间较长者为准）。 在此期间，女性受试者的未绝育男性伴侣必须使用男用避孕套和杀精子剂。 在这一点之后停止节育应该与负责的医生讨论。 在整个试验期间和药物清除期间不进行性活动是可以接受的做法；然而，周期性禁欲、节律法和戒断法都不是可接受的节育方法。

    女性受试者在上述整个期间也应该避免母乳喂养。

    有生育能力的女性被定义为未通过手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或绝经后的女性。

    如果女性在没有其他医学原因的情况下闭经 12 个月，则被视为绝经后。 适用以下年龄特定要求：

    • 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平处于该机构的绝经后范围或接受过手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
    • ≥ 50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，则被认为是绝经后女性，最后一次月经发生放疗引起的绝经 > 1 年前，最后一次月经发生化疗引起的绝经>1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。

    与有生育潜力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性受试者必须使用男用避孕套加杀精子剂，从筛选到最后一剂 durvalumab 后 90 天或接受最后一剂 durvalumab + tremelimumab 后 6 个月（以两者中的任何一个为准）更长）。 男性受试者的女性伴侣（有生育能力）必须在整个期间使用高效的避孕方法。 在这一点之后停止节育应该与负责的医生讨论。 在整个试验期间和药物清除期间不进行性活动是可以接受的做法；然而，周期性禁欲、节律法和戒断法都不是可接受的避孕方法。

    在上述整个期间，男性受试者应避免捐献精子。

    一种高效的避孕方法被定义为在持续和正确使用时导致低失败率（即每年低于 1%）的方法。 请注意，一些避孕方法被认为不是非常有效（例如，有或没有杀精子剂的男用或女用避孕套；有或没有杀精子剂的女用帽、隔膜或海绵；不含铜的宫内节育器；仅含孕激素的口服激素避孕药抑制排卵不是主要的作用方式[不包括被认为非常有效的 Cerazette/去氧孕烯]；和三相复方口服避孕药）。

17. 根据主治医师的临床判断，可能会阻止受试者遵守方案的任何方面或可能使受试者处于不可接受的风险中的任何情况。
18. 受试者在研究期间和最后一次 durvalumab 治疗后至少 90 天或最后一次 tremelimumab 治疗后 6 个月内（​​以时间较长者为准）不得献血。