Исследование фазы 1 для оценки MEDI4736 в комбинации с тремелимумабом

Критерии включения

1. Гистологически или цитологически подтвержденный рак яичников, колоректальный рак, нетрижды негативный рак молочной железы, почечно-клеточная карцинома и рак шейки матки, по крайней мере, с одним поражением, измеряемым иммунологическими критериями ответа (irRC), ранее не облученными. ПРИМЕЧАНИЕ. В соответствии с Поправкой 5 болезненные состояния немелкоклеточного рака легкого и рака головы и шеи были исключены из исследования и заменены нетройным негативным раком молочной железы.
2. Отсутствие ответа на стандартное лечение или рецидив после стандартного лечения, отказ от стандартного лечения или его непригодность.
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-2.
4. Ожидаемый срок службы более 6 месяцев.

5. На момент 1-го дня исследования субъекты с метастазами в головной мозг должны были быть бессимптомными в течение как минимум 4 недель и:

   • не менее 8 недель без прогрессирования опухоли после любой лучевой терапии всего головного мозга;
   • не менее 4 недель после краниотомии и резекции или стереотаксической радиохирургии;
   • не менее 3 недель без новых метастазов в головной мозг по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ)/компьютерной томографии (КТ).

6. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   • гемоглобин ≥ 9 г/дл
   • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм^3
   • количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм^3
   • общий билирубин в пределах нормы, если он не связан с гепатобилиарными метастазами или синдромом Жильбера, тогда общий билирубин ≤ 2 × верхняя граница нормы (ВГН)
   • аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН, если они не связаны с метастазами в печень, затем АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН
   • креатинин ≤ 2,0 мг/дл
7. Были проинформированы о других вариантах лечения.
8. Возраст ≥ 18 лет.
9. Способны и готовы дать действительное письменное информированное согласие.
10. Способен и желает дать действительное письменное согласие на архивные образцы опухолей.
11. Способен и желает дать действительное письменное согласие на получение образцов биопсии (субъекты с опухолями, поддающимися биопсии, и, если это клинически целесообразно, только в фазе расширения).

Критерий исключения

1. Предварительное воздействие тремелимумаба или дурвалумаба или другого антицитотоксического антигена-4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4), антигена-1 против запрограммированной гибели клеток (PD-1), лиганда-1 против запрограммированной гибели клеток (PD-L1) ) антитела.
2. История тяжелых аллергических реакций на любые неизвестные аллергены или любые компоненты исследуемых препаратов.
3. Активное или предшествующее аутоиммунное заболевание, за исключением аутоиммунного тиреоидита или витилиго.
4. Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (IRAE) ≥ 3 степени или любое предшествующее резистентное к кортикостероидам irAE.
5. Известный активный или хронический вирусный гепатит или любой тип гепатита в анамнезе в течение последних 6 месяцев.
6. Синдром саркоидоза в анамнезе.
7. Активное или имеющееся в анамнезе воспалительное заболевание кишечника (колит, болезнь Крона), дивертикулит, заболевание раздраженного кишечника, глютеновая болезнь или другие серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей. Активная или история системной красной волчанки или гранулематоза Вегенера.
8. Метастатическое заболевание в центральной нервной системе, для которого могут быть доступны другие варианты лечения, включая лучевую терапию.
9. Известный иммунодефицит или активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
10. Другие активные серьезные заболевания (например, серьезные инфекции, требующие антибиотиков).
11. Если субъект ранее получал исследуемое лечение, последняя доза исследуемого лечения была введена в течение 4 недель после 1-го дня исследования или НЯ, связанные с исследуемым лечением, не разрешились до степени 1 или выше.
12. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 30 дней до 1-го дня или восстановление после предыдущей операции.
13. Психическое расстройство, которое могло поставить под угрозу способность давать информированное согласие и соблюдать требования исследования.
14. Недостаток доступности для иммунологических и клинических последующих оценок.
15. Женщины, кормящие грудью или беременные, о чем свидетельствует положительный сывороточный тест на беременность (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]).

16. Субъекты женского пола детородного возраста, которые были сексуально активны с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать по крайней мере один высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 90 дней после последней дозы дурвалумаба. или в течение 6 месяцев после последней дозы дурвалумаба + тремелимумаба (в зависимости от того, что было дольше). Нестерилизованные партнеры-мужчины субъекта женского пола в течение этого периода должны использовать мужские презервативы и спермициды. Прекращение контроля над рождаемостью после этого момента должно быть обсуждено с ответственным врачом. Отказ от сексуальной активности на протяжении всего испытания и периода вымывания препарата был приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не были приемлемыми методами контроля над рождаемостью.

    Субъекты женского пола также должны были воздерживаться от грудного вскармливания в течение описанного выше периода.

    Женщин детородного возраста определяли как тех, кто не был хирургически стерильным (т.

    Женщины считались постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины в возрасте до 50 лет считались находящимися в постменопаузе, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенной гормональной терапии и если у них уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находились в постменопаузальном диапазоне для учреждения или подвергались хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
    • Женщины в возрасте ≥ 50 лет считались постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами > 1 года назад или подверглась хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

    Нестерилизованные субъекты мужского пола, которые были сексуально активны с партнершей детородного возраста, должны были использовать мужские презервативы и спермициды с момента скрининга в течение 90 дней после последней дозы дурвалумаба или в течение 6 месяцев после получения последней дозы дурвалумаба + тремелимумаба (в зависимости от того, что был длиннее). Партнерши (детородного возраста) субъекта-мужчины в течение всего этого периода должны использовать высокоэффективный метод контрацепции. Прекращение контроля над рождаемостью после этого момента должно быть обсуждено с ответственным врачом. Отказ от сексуальной активности на протяжении всего испытания и периода вымывания препарата был приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не были приемлемыми методами контрацепции.

    Субъекты мужского пола должны были воздерживаться от донорства спермы в течение всего периода, описанного выше.

    Высокоэффективный метод контрацепции был определен как метод, дающий низкий уровень неудач (т. е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании. Обратите внимание, что некоторые методы контрацепции не считались высокоэффективными (например, мужской или женский презерватив со спермицидом или без него; женский колпачок, диафрагма или губка со спермицидом или без него; внутриматочная спираль, не содержащая меди; пероральные гормональные противозачаточные таблетки, содержащие только прогестаген, при ингибировании овуляции не является основным механизмом действия [за исключением Cerazette/дезогестрела, которые считаются высокоэффективными] и трехфазных комбинированных оральных контрацептивов).

17. Любое состояние, которое, по клинической оценке лечащего врача, могло помешать субъекту соблюдать какой-либо аспект протокола или могло подвергнуть субъекта неприемлемому риску.
18. Субъекты не должны были сдавать кровь во время исследования и в течение как минимум 90 дней после последнего лечения дурвалумабом или 6 месяцев после последнего лечения тремелимумабом, в зависимости от того, что было дольше.