Un estudio de fase 1 para evaluar MEDI4736 en combinación con Tremelimumab

Criterios de inclusión

1. Cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer de mama no triple negativo, carcinoma de células renales y cáncer de cuello uterino confirmados histológica o citológicamente, con al menos una lesión medible mediante los Criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunitario (irRC) no irradiada previamente. NOTA: Según la Enmienda 5, los estados de enfermedad de cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de cabeza y cuello se eliminaron del estudio y se reemplazaron por cáncer de mama no triple negativo.
2. No respondió o recayó después del tratamiento estándar o rechazó o no fue elegible para el tratamiento estándar.
3. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-2.
4. Vida útil prevista superior a 6 meses.

5. En el momento del Día 1 del estudio, los sujetos con metástasis cerebrales deben haber estado asintomáticos durante al menos 4 semanas y:

   • al menos 8 semanas sin progresión del tumor después de cualquier radioterapia total del cerebro;
   • al menos 4 semanas desde la craneotomía y resección o radiocirugía estereotáctica;
   • al menos 3 semanas sin nuevas metástasis cerebrales como lo demuestra la resonancia magnética nuclear (RMN)/tomografía computarizada (TC).

6. Función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación:

   • hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm^3
   • recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm^3
   • bilirrubina total dentro de los rangos normales a menos que esté asociada con metástasis hepatobiliares o síndrome de Gilbert, entonces bilirrubina total ≤ 2 × el límite superior de lo normal (LSN)
   • alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN a menos que estén asociadas con metástasis hepáticas, entonces ALT y AST ≤ 5 × ULN
   • creatinina ≤ 2,0 mg/dL
7. Han sido informados de otras opciones de tratamiento.
8. Edad ≥ 18 años.
9. Capaz y dispuesto a dar un consentimiento informado válido por escrito.
10. Capaz y dispuesto a dar un consentimiento válido por escrito para muestras de tumores de archivo.
11. Capaz y dispuesto a dar un consentimiento válido por escrito para muestras de biopsia (sujetos con tumores biopsiables y, si es clínicamente apropiado, solo en la fase de expansión).

Criterio de exclusión

1. Exposición previa a tremelimumab o durvalumab u otro antígeno 4 asociado a linfocitos T anticitotóxicos (CTLA-4), muerte celular antiprogramada 1 (PD-1), ligando 1 de muerte celular antiprogramada (PD-L1) ) anticuerpos.
2. Antecedentes de reacciones alérgicas graves a cualquier alérgeno desconocido o a cualquier componente de los medicamentos del estudio.
3. Enfermedad autoinmune activa o previa excepto por tiroiditis autoinmune o vitíligo.
4. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥ 3 o cualquier irAE previo refractario a los corticosteroides.
5. Hepatitis viral activa o crónica conocida o antecedentes de cualquier tipo de hepatitis en los últimos 6 meses.
6. Historia del síndrome de sarcoidosis.
7. Activo o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (colitis, enfermedad de Crohn), diverticulitis, enfermedad del intestino irritable, enfermedad celíaca u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea. Activo o antecedentes de lupus eritematoso sistémico o granulomatosis de Wegener.
8. Enfermedad metastásica al sistema nervioso central para la que pueden haber estado disponibles otras opciones terapéuticas, incluida la radioterapia.
9. Inmunodeficiencia conocida o virus de la inmunodeficiencia humana activa (VIH).
10. Otras enfermedades graves activas (por ejemplo, infecciones graves que requieren antibióticos).
11. Si un sujeto recibió previamente un tratamiento en investigación, la última dosis del tratamiento en investigación se administró dentro de las 4 semanas del Día 1 del estudio o los AA atribuibles al tratamiento en investigación no se habían resuelto a Grado 1 o mejor.
12. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 30 días anteriores al día 1 o aún recuperándose de una cirugía anterior.
13. Discapacidad mental que pueda haber comprometido la capacidad de dar su consentimiento informado y cumplir con los requisitos del estudio.
14. Falta de disponibilidad para evaluaciones inmunológicas y de seguimiento clínico.
15. Mujeres que estaban amamantando o embarazadas como lo demuestra una prueba de embarazo en suero positiva (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]).

16. Las mujeres en edad fértil que eran sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben haber usado al menos un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de la selección y deben haber aceptado continuar usando tales precauciones durante 90 días después de la última dosis de durvalumab. o durante 6 meses después de la dosis final de durvalumab + tremelimumab (lo que sea más largo). Las parejas masculinas no esterilizadas de un sujeto femenino deben haber usado condones masculinos más espermicida durante este período. El cese del control de la natalidad después de este punto debería haber sido discutido con un médico responsable. No participar en actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado de drogas fue una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no eran métodos anticonceptivos aceptables.

    Las mujeres también deberían haberse abstenido de amamantar durante el período descrito anteriormente.

    Las mujeres en edad fértil se definieron como aquellas que no eran estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas.

    Las mujeres se consideraron posmenopáusicas si habían estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplicaron los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Las mujeres <50 años de edad se consideraron posmenopáusicas si habían tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tenían niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
    • Las mujeres ≥ 50 años de edad se consideraron posmenopáusicas si habían tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tenían menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace >1 año, tenían menopausia inducida por quimioterapia con la última menstruación Hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

    Los sujetos masculinos no esterilizados que eran sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben haber usado condones masculinos más espermicida desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab o hasta 6 meses después de recibir la última dosis de durvalumab + tremelimumab (lo que sea era más largo). Las parejas femeninas (en edad fértil) de un sujeto masculino deben haber utilizado un método anticonceptivo altamente efectivo durante este período. El cese del control de la natalidad después de este punto debería haber sido discutido con un médico responsable. No participar en actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado de drogas fue una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no eran métodos anticonceptivos aceptables.

    Los sujetos masculinos deberían haberse abstenido de donar esperma durante el período descrito anteriormente.

    Un método anticonceptivo altamente efectivo se definió como aquel que resultó en una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usó de manera consistente y correcta. Tenga en cuenta que algunos métodos anticonceptivos no se consideraron altamente efectivos (p. ej., condón masculino o femenino con o sin espermicida; capuchón, diafragma o esponja femeninos con o sin espermicida; dispositivo intrauterino que no contiene cobre; píldoras anticonceptivas hormonales orales de progestágeno solo cuando la inhibición de la ovulación no es el principal modo de acción [excluyendo Cerazette/desogestrel que se consideró altamente eficaz] y las píldoras anticonceptivas orales combinadas trifásicas).

17. Cualquier condición que, según el juicio clínico del médico tratante, pudiera impedir que el sujeto cumpliera con cualquier aspecto del protocolo o que pudiera haber puesto al sujeto en un riesgo inaceptable.
18. Los sujetos no deben haber donado sangre durante el estudio y durante al menos 90 días después del último tratamiento con durvalumab o 6 meses después del último tratamiento con tremelimumab, lo que sea más largo.