Badanie fazy 1 oceniające MEDI4736 w połączeniu z tremelimumabem

Kryteria przyjęcia

1. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak jajnika, rak jelita grubego, niepotrójnie ujemny rak piersi, rak nerkowokomórkowy i rak szyjki macicy, z co najmniej jedną zmianą mierzalną za pomocą kryteriów odpowiedzi immunologicznej (irRC), która nie była wcześniej napromieniowana. UWAGA: Zgodnie z poprawką 5 stany chorobowe niedrobnokomórkowego raka płuc oraz raka głowy i szyi zostały usunięte z badania i zastąpione niepotrójnie ujemnym rakiem piersi.
2. Brak odpowiedzi na standardowe leczenie lub nawrót choroby po standardowym leczeniu lub odmowa lub niekwalifikujące się do standardowego leczenia.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
4. Przewidywana żywotność powyżej 6 miesięcy.

5. W dniu 1 badania osoby z przerzutami do mózgu musiały nie wykazywać objawów przez co najmniej 4 tygodnie oraz:

   • co najmniej 8 tygodni bez progresji nowotworu po jakiejkolwiek radioterapii całego mózgu;
   • co najmniej 4 tygodnie od kraniotomii i resekcji lub radiochirurgii stereotaktycznej;
   • co najmniej 3 tygodnie bez nowych przerzutów do mózgu, co wykazano za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI)/tomografii komputerowej (CT).

6. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku kostnego, zgodnie z poniższą definicją:

   • hemoglobina ≥ 9 g/dl
   • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm^3
   • liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm^3
   • bilirubina całkowita w granicach normy, chyba że towarzyszą jej przerzuty do wątroby i dróg żółciowych lub zespół Gilberta, wówczas bilirubina całkowita ≤ 2 × górna granica normy (GGN)
   • aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 × GGN, chyba że towarzyszą przerzuty do wątroby, wtedy ALT i AST ≤ 5 × GGN
   • kreatynina ≤ 2,0 mg/dl
7. Zostałeś poinformowany o innych możliwościach leczenia.
8. Wiek ≥ 18 lat.
9. Zdolność i chęć wyrażenia ważnej pisemnej świadomej zgody.
10. Zdolny i chętny do wyrażenia ważnej pisemnej zgody na archiwalne próbki guza.
11. Zdolny i chętny do wyrażenia ważnej pisemnej zgody na pobranie próbek biopsyjnych (pacjenci z guzami, które można poddać biopsji, i jeśli jest to klinicznie właściwe, tylko w fazie ekspansji).

Kryteria wyłączenia

1. Wcześniejsza ekspozycja na tremelimumab lub durwalumab lub inny przeciwcytotoksyczny antygen-4 związany z limfocytami T (CTLA-4), przeciw programowanej śmierci komórki-1 (PD-1), przeciw programowanej śmierci komórkowej ligand-1 (PD-L1 ) przeciwciała.
2. Historia ciężkich reakcji alergicznych na jakiekolwiek nieznane alergeny lub jakiekolwiek składniki badanych leków.
3. Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna, z wyjątkiem autoimmunologicznego zapalenia tarczycy lub bielactwa.
4. Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE) stopnia ≥ 3. lub jakiekolwiek wcześniejsze irAE oporne na kortykosteroidy.
5. Znane czynne lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby lub jakiekolwiek zapalenie wątroby w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
6. Historia zespołu sarkoidozy.
7. Czynna lub przebyta choroba zapalna jelit (zapalenie okrężnicy, choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, choroba jelita drażliwego, celiakia lub inne poważne, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką. Aktywny lub przebyty toczeń rumieniowaty układowy lub ziarniniakowatość Wegenera.
8. Choroba z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, dla której mogły być dostępne inne opcje terapeutyczne, w tym radioterapia.
9. Znany niedobór odporności lub aktywny ludzki wirus niedoboru odporności (HIV).
10. Inne aktywne poważne choroby (np. ciężkie infekcje wymagające antybiotyków).
11. Jeśli pacjent otrzymał wcześniej leczenie eksperymentalne, ostatnią dawkę eksperymentalnego leczenia podano w ciągu 4 tygodni od dnia 1 badania lub AE, które można przypisać badanemu leczeniu, nie ustąpiły do ​​stopnia 1. lub lepszego.
12. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 30 dni przed Dniem 1 lub w trakcie rekonwalescencji po poprzedniej operacji.
13. Upośledzenie umysłowe, które mogło upośledzać zdolność do wyrażenia świadomej zgody i spełnienia wymagań badania.
14. Brak dostępności do dalszych ocen immunologicznych i klinicznych.
15. Kobiety, które karmiły piersią lub były w ciąży, o czym świadczy dodatni wynik testu ciążowego z surowicy (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]).

16. Kobiety w wieku rozrodczym, które były aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, musiały stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od czasu badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu lub przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu + tremelimumabu (w zależności od tego, który okres był dłuższy). Niesterylizowani partnerzy płci żeńskiej musieli przez cały ten okres stosować męskie prezerwatywy i środki plemnikobójcze. Zaprzestanie antykoncepcji po tym okresie powinno być omówione z odpowiedzialnym lekarzem. Nieuczestniczenie w aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wymywania leku było dopuszczalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie były akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń.

    Kobiety powinny również powstrzymać się od karmienia piersią przez cały okres opisany powyżej.

    Kobiety w wieku rozrodczym zdefiniowano jako kobiety, które nie były sterylne chirurgicznie (tj. po obustronnym podwiązaniu jajowodów, obustronnym wycięciu jajników lub całkowitej histerektomii) lub po menopauzie.

    Kobiety uznano za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Zastosowano następujące wymagania dotyczące wieku:

    • Kobiety w wieku <50 lat uznano za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli miały poziomy hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym dla instytucji lub przeszły sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
    • Kobiety w wieku ≥ 50 lat uznano za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok wcześniej, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

    Niesterylizowani mężczyźni, którzy byli aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, musieli stosować męskie prezerwatywy i środek plemnikobójczy od badania przesiewowego przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu lub przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki durwalumabu + tremelimumabu (w zależności od był dłuższy). Partnerki (w wieku rozrodczym) mężczyzny musiały przez cały ten okres stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji. Zaprzestanie antykoncepcji po tym okresie powinno być omówione z odpowiedzialnym lekarzem. Nieuczestniczenie w aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wymywania leku było dopuszczalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie były akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

    Mężczyźni powinni byli powstrzymać się od dawstwa nasienia przez cały okres opisany powyżej.

    Wysoce skuteczną metodę antykoncepcji zdefiniowano jako taką, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu powodowała niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie). Należy zwrócić uwagę, że niektóre metody antykoncepcji nie zostały uznane za wysoce skuteczne (np. prezerwatywy dla mężczyzn i kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez; kapturek, diafragma lub gąbka dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez; wkładka wewnątrzmaciczna niezawierająca miedzi; doustne hormonalne tabletki antykoncepcyjne zawierające tylko progestagen, w przypadku których hamowanie owulacji nie jest głównym mechanizmem działania [z wyjątkiem preparatu Cerazette/desogestrel, który uznano za wysoce skuteczny] oraz trójfazowych złożonych doustnych tabletek antykoncepcyjnych).

17. Każdy stan, który w ocenie klinicznej lekarza prowadzącego mógł uniemożliwić pacjentowi przestrzeganie dowolnego aspektu protokołu lub który mógł narazić pacjenta na niedopuszczalne ryzyko.
18. Uczestnikom nie wolno oddawać krwi podczas badania i przez co najmniej 90 dni po ostatnim leczeniu durwalumabem lub 6 miesięcy po ostatnim leczeniu tremelimumabem, w zależności od tego, który okres był dłuższy.