Um estudo de Fase 1 para avaliar o MEDI4736 em combinação com o Tremelimumabe

Critério de inclusão

1. Câncer de ovário confirmado histologicamente ou citologicamente, câncer colorretal, câncer de mama não triplo negativo, carcinoma de células renais e câncer cervical, com pelo menos uma lesão mensurável pelos critérios de resposta relacionados ao sistema imunológico (IRRC) não previamente irradiados. NOTA: De acordo com a Emenda 5, os estados de doença de câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de cabeça e pescoço foram removidos do estudo e substituídos por câncer de mama não triplo negativo.
2. Falhou em responder ou recaiu após o tratamento padrão ou recusou ou não era elegível para o tratamento padrão.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
4. Expectativa de vida superior a 6 meses.

5. No dia 1 do estudo, os indivíduos com metástases cerebrais devem estar assintomáticos por pelo menos 4 semanas e:

   • pelo menos 8 semanas sem progressão tumoral após qualquer radioterapia cerebral total;
   • pelo menos 4 semanas desde craniotomia e ressecção ou radiocirurgia estereotáxica;
   • pelo menos 3 semanas sem novas metástases cerebrais conforme evidenciado por ressonância magnética (MRI)/tomografia computadorizada (TC).

6. Função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   • hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/mm^3
   • contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm^3
   • bilirrubina total dentro dos limites normais, a menos que esteja associada a metástases hepatobiliares ou síndrome de Gilbert, então bilirrubina total ≤ 2 × o limite superior do normal (LSN)
   • alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN, a menos que associados a metástases hepáticas, então ALT e AST ≤ 5 × LSN
   • creatinina ≤ 2,0 mg/dL
7. Ter sido informado sobre outras opções de tratamento.
8. Idade ≥ 18 anos.
9. Capaz e disposto a dar consentimento informado válido por escrito.
10. Capaz e disposto a dar consentimento válido por escrito para amostras de tumor de arquivo.
11. Capaz e disposto a dar consentimento válido por escrito para amostras de biópsia (indivíduos com tumores passíveis de biópsia e, se clinicamente apropriado, apenas na fase de expansão).

Critério de exclusão

1. Exposição prévia a tremelimumabe ou durvalumabe ou outro antígeno-4 associado a linfócitos T anti-citotóxicos (CTLA-4), anti-morte celular programada-1 (PD-1), anti-morte celular programada ligante-1 (PD-L1 ) anticorpos.
2. Histórico de reações alérgicas graves a quaisquer alérgenos desconhecidos ou a qualquer componente dos medicamentos do estudo.
3. Doença autoimune ativa ou prévia, exceto tireoidite autoimune ou vitiligo.
4. Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥ 3 anterior (irAE) ou qualquer evento anterior irAE refratário a corticosteroides.
5. Hepatite viral ativa ou crônica conhecida ou história de qualquer tipo de hepatite nos últimos 6 meses.
6. História de síndrome de sarcoidose.
7. Ativo ou histórico de doença inflamatória intestinal (colite, doença de Crohn), diverticulite, doença do intestino irritável, doença celíaca ou outras condições gastrointestinais crônicas graves associadas à diarreia. Ativo ou histórico de lúpus eritematoso sistêmico ou granulomatose de Wegener.
8. Doença metastática para o sistema nervoso central para a qual outras opções terapêuticas, incluindo radioterapia, podem estar disponíveis.
9. Imunodeficiência conhecida ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo.
10. Outras doenças graves ativas (por exemplo, infecções graves que requerem antibióticos).
11. Se um sujeito recebeu tratamento experimental anteriormente, a última dose do tratamento experimental foi administrada dentro de 4 semanas do Dia 1 do estudo ou EA(s) atribuíveis ao tratamento experimental não foram resolvidos para Grau 1 ou melhor.
12. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo Investigador) dentro de 30 dias antes do Dia 1 ou ainda se recuperando de uma cirurgia anterior.
13. Deficiência mental que pode ter comprometido a capacidade de dar consentimento informado e cumprir os requisitos do estudo.
14. Falta de disponibilidade para avaliações imunológicas e de acompanhamento clínico.
15. Mulheres que estavam amamentando ou grávidas, conforme evidenciado por teste de gravidez sérico positivo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]).

16. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar que eram sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem ter usado pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da triagem e devem ter concordado em continuar usando tais precauções por 90 dias após a última dose de durvalumabe ou por 6 meses após a dose final de durvalumabe + tremelimumabe (o que for mais longo). Parceiros masculinos não esterilizados de uma mulher devem ter usado preservativos masculinos mais espermicida durante todo esse período. A interrupção do controle de natalidade após esse ponto deve ser discutida com um médico responsável. Não se envolver em atividade sexual durante todo o estudo e o período de eliminação do medicamento foi uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não eram métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade.

    Os indivíduos do sexo feminino também devem ter se abstido de amamentar durante o período descrito acima.

    Mulheres com potencial para engravidar foram definidas como aquelas que não eram cirurgicamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa.

    As mulheres foram consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Aplicam-se os seguintes requisitos específicos de idade:

    • Mulheres com menos de 50 anos de idade foram consideradas pós-menopáusicas se tivessem estado amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    • Mulheres com ≥ 50 anos de idade foram consideradas pós-menopáusicas se estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tiveram menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tiveram menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

    Indivíduos do sexo masculino não esterilizados que eram sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem ter usado preservativos masculinos mais espermicida desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe ou até 6 meses após o recebimento da dose final de durvalumabe + tremelimumabe (o que for foi mais longo). As parceiras (com potencial para engravidar) de um indivíduo do sexo masculino devem ter usado um método contraceptivo altamente eficaz durante esse período. A interrupção do controle de natalidade após esse ponto deve ser discutida com um médico responsável. Não se envolver em atividade sexual durante todo o estudo e o período de eliminação do medicamento foi uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não eram métodos de contracepção aceitáveis.

    Indivíduos do sexo masculino devem ter se abstido de doar esperma durante todo o período descrito acima.

    Um método contraceptivo altamente eficaz foi definido como aquele que resultou em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta. Observe que alguns métodos anticoncepcionais não foram considerados altamente eficazes (p. da ovulação não é o principal modo de ação [excluindo Cerazette/desogestrel que foi considerado altamente eficaz] e pílulas anticoncepcionais orais combinadas trifásicas).

17. Qualquer condição que, no julgamento clínico do médico assistente, provavelmente impedisse o sujeito de cumprir qualquer aspecto do protocolo ou que pudesse colocar o sujeito em risco inaceitável.
18. Os indivíduos não devem ter doado sangue durante o estudo e por pelo menos 90 dias após o último tratamento com durvalumabe ou 6 meses após o último tratamento com tremelimumabe, o que for mais longo.