Eine Phase-1-Studie zur Bewertung von MEDI4736 in Kombination mit Tremelimumab

Einschlusskriterien

1. Histologisch oder zytologisch bestätigter Eierstockkrebs, Darmkrebs, nicht dreifach negativer Brustkrebs, Nierenzellkarzinom und Gebärmutterhalskrebs mit mindestens einer Läsion, die anhand der immunbezogenen Antwortkriterien (irRC) messbar ist und nicht zuvor bestrahlt wurde. HINWEIS: Gemäß Änderungsantrag 5 wurden die Krankheitszustände nicht-kleinzelliger Lungenkrebs und Kopf- und Halskrebs aus der Studie entfernt und durch nicht dreifach negativen Brustkrebs ersetzt.
2. Hat auf die Standardbehandlung nicht angesprochen oder einen Rückfall erlitten oder hat die Standardbehandlung abgelehnt oder war für eine Standardbehandlung nicht geeignet.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
4. Voraussichtliche Lebensdauer mehr als 6 Monate.

5. Zum Zeitpunkt des ersten Studientages müssen Probanden mit Hirnmetastasen seit mindestens 4 Wochen asymptomatisch sein und:

   • mindestens 8 Wochen ohne Tumorprogression nach einer Ganzhirn-Strahlentherapie;
   • mindestens 4 Wochen seit Kraniotomie und Resektion oder stereotaktischer Radiochirurgie;
   • mindestens 3 Wochen ohne neue Hirnmetastasen, nachgewiesen durch Magnetresonanztomographie (MRT)/Computertomographie (CT).

6. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion, wie unten definiert:

   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm^3
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3
   • Gesamtbilirubin innerhalb normaler Bereiche, sofern nicht mit hepatobiliären Metastasen oder Gilbert-Syndrom verbunden, dann Gesamtbilirubin ≤ 2 × die Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN, sofern nicht mit Lebermetastasen assoziiert, dann ALT und AST ≤ 5 × ULN
   • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
7. Wurden über andere Behandlungsmöglichkeiten informiert.
8. Alter ≥ 18 Jahre.
9. Kann und willens sein, eine gültige schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
10. Kann und willens sein, eine gültige schriftliche Einwilligung für die Archivierung von Tumorproben zu erteilen.
11. Kann und willens sein, eine gültige schriftliche Einwilligung für Biopsieproben zu erteilen (Personen mit biopsierbaren Tumoren und, sofern klinisch angemessen, nur in der Expansionsphase).

Ausschlusskriterien

1. Vorherige Exposition gegenüber Tremelimumab oder Durvalumab oder einem anderen antizytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4), Anti-programmiertem Zelltod-1 (PD-1), Anti-programmiertem Zelltod-Ligand-1 (PD-L1). ) Antikörper.
2. Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen auf unbekannte Allergene oder Bestandteile der Studienmedikamente.
3. Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung mit Ausnahme von Autoimmunthyreoiditis oder Vitiligo.
4. Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) vom Grad ≥ 3 oder jedes frühere kortikosteroidrefraktäre irAE.
5. Bekannte aktive oder chronische Virushepatitis oder Vorgeschichte jeglicher Art von Hepatitis innerhalb der letzten 6 Monate.
6. Geschichte des Sarkoidose-Syndroms.
7. Aktive oder frühere entzündliche Darmerkrankungen (Kolitis, Morbus Crohn), Divertikulitis, Reizdarmerkrankung, Zöliakie oder andere schwere, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen. Aktiver oder früherer systemischer Lupus erythematodes oder Wegener-Granulomatose.
8. Metastasierende Erkrankung des Zentralnervensystems, für die möglicherweise andere Therapieoptionen, einschließlich Strahlentherapie, zur Verfügung standen.
9. Bekannter Immundefekt oder aktives humanes Immundefizienzvirus (HIV).
10. Andere aktive schwere Erkrankungen (z. B. schwere Infektionen, die Antibiotika erfordern).
11. Wenn ein Proband zuvor eine Prüfbehandlung erhalten hatte, wurde die letzte Dosis der Prüfbehandlung innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1 der Studie verabreicht oder die auf die Prüfbehandlung zurückzuführenden UE(s) waren nicht auf Grad 1 oder besser abgeklungen.
12. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfer definiert) innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 oder noch in der Erholungsphase von einer vorherigen Operation.
13. Geistige Beeinträchtigung, die möglicherweise die Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung und zur Einhaltung der Anforderungen der Studie beeinträchtigt hat.
14. Mangelnde Verfügbarkeit für immunologische und klinische Nachuntersuchungen.
15. Frauen, die stillten oder schwanger waren, nachgewiesen durch einen positiven Schwangerschaftstest im Serum (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin [HCG]).

16. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv waren, müssen zum Zeitpunkt des Screenings mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode angewendet haben und sich bereit erklärt haben, diese Vorsichtsmaßnahmen 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis fortzusetzen oder für 6 Monate nach der letzten Dosis von Durvalumab + Tremelimumab (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist). Nicht sterilisierte männliche Partner einer weiblichen Versuchsperson müssen in diesem Zeitraum männliche Kondome plus Spermizid verwendet haben. Das Absetzen der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt hätte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden müssen. Es war eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer des Versuchs und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben; Allerdings waren periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung.

    Weibliche Probanden sollten während des oben beschriebenen Zeitraums auch nicht gestillt haben.

    Frauen im gebärfähigen Alter wurden als Frauen definiert, die nicht chirurgisch steril waren (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Oophorektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal waren.

    Frauen galten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch waren. Es galten folgende altersspezifische Anforderungen:

    • Frauen unter 50 Jahren galten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch waren und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung hatten oder sich einer Behandlung unterzogen hatten chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie).
    • Frauen ≥ 50 Jahre galten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, vor > einem Jahr eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation hatten oder eine durch Chemotherapie verursachte Menopause mit letzter Menstruation hatten vor >1 Jahr oder einer chirurgischen Sterilisation unterzogen wurden (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).

    Nicht sterilisierte männliche Probanden, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv waren, müssen vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis oder bis zu 6 Monate nach Erhalt der letzten Durvalumab + Tremelimumab-Dosis (je nachdem, was auch immer gilt) männliche Kondome plus Spermizid verwendet haben war länger). Die Partnerinnen (im gebärfähigen Alter) eines männlichen Probanden müssen in diesem Zeitraum eine hochwirksame Verhütungsmethode angewendet haben. Das Absetzen der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt hätte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden müssen. Es war eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer des Versuchs und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben; Allerdings waren periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

    Männliche Probanden sollten während des oben beschriebenen Zeitraums auf eine Samenspende verzichtet haben.

    Als hochwirksame Verhütungsmethode wurde eine Methode definiert, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führte. Beachten Sie, dass einige Verhütungsmethoden nicht als hochwirksam angesehen wurden (z. B. Kondome für Männer oder Frauen mit oder ohne Spermizid; weibliche Kappe, Diaphragma oder Schwamm mit oder ohne Spermizid; nicht kupferhaltiges Intrauterinpessar; orale hormonelle Verhütungspillen nur mit Gestagen, bei denen eine Hemmung vorlag Der Zeitpunkt des Eisprungs ist nicht die primäre Wirkungsweise [mit Ausnahme von Cerazette/Desogestrel, das als hochwirksam galt] und dreiphasigen kombinierten oralen Kontrazeptiva).

17. Jeder Zustand, der nach klinischer Einschätzung des behandelnden Arztes den Probanden wahrscheinlich daran hindern würde, irgendeinen Aspekt des Protokolls einzuhalten, oder der den Probanden einem inakzeptablen Risiko ausgesetzt haben könnte.
18. Die Probanden dürfen während der Studie und mindestens 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Behandlung oder 6 Monate nach der letzten Tremelimumab-Behandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger war, kein Blut gespendet haben.