Vaiheen 1 tutkimus MEDI4736:n arvioimiseksi yhdessä tremelimumabin kanssa

Sisällyttämiskriteerit

1. Histologisesti tai sytologisesti varmistettu munasarjasyöpä, paksusuolen syöpä, ei-kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, munuaissolusyöpä ja kohdunkaulan syöpä, joissa vähintään yksi vaurio on mitattavissa immuunivastekriteereillä (irRC), joita ei ole aiemmin säteilytetty. HUOMAA: Tarkistuksen 5 mukaisesti ei-pienisoluisen keuhkosyövän ja pään ja kaulan alueen syövän sairaustilat poistettiin tutkimuksesta ja korvattiin ei-kolminkertaisesti negatiivisella rintasyövillä.
2. Ei vastannut normaalihoitoon tai uusiutui sen jälkeen tai kieltäytyi tai ei ollut kelvollinen standardihoitoon.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0-2.
4. Odotettu käyttöikä yli 6 kuukautta.

5. Tutkimuspäivänä 1 koehenkilöillä, joilla on aivometastaaseja, on täytynyt olla oireettomia vähintään 4 viikkoa ja:

   • vähintään 8 viikkoa ilman kasvaimen etenemistä minkään kokoaivojen sädehoidon jälkeen;
   • vähintään 4 viikkoa kraniotomiasta ja resektiosta tai stereotaktisesta radiokirurgiasta;
   • vähintään 3 viikkoa ilman uusia aivometastaaseja magneettikuvauksen (MRI)/tietokonetomografian (CT) perusteella.

6. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   • hemoglobiini ≥ 9 g/dl
   • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mm^3
   • verihiutaleiden määrä ≥ 100 000/mm^3
   • kokonaisbilirubiini normaalirajoilla, ellei siihen liity maksan ja sappien etäpesäkkeitä tai Gilbertin oireyhtymää, silloin kokonaisbilirubiini ≤ 2 x normaalin yläraja (ULN)
   • alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN, ellei se liity maksametastaaseihin, sitten ALAT ja ASAT ≤ 5 × ULN
   • kreatiniini ≤ 2,0 mg/dl
7. On ilmoitettu muista hoitovaihtoehdoista.
8. Ikä ≥ 18 vuotta.
9. Pystyy ja haluaa antaa pätevän kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.
10. Pystyy ja haluaa antaa voimassa olevan kirjallisen suostumuksen arkistoiduille kasvainnäytteille.
11. Pystyy ja haluaa antaa pätevän kirjallisen suostumuksen biopsianäytteille (potilaat, joilla on biopsia kelpaavia kasvaimia, ja jos se on kliinisesti tarkoituksenmukaista, vain laajennusvaiheessa).

Poissulkemiskriteerit

1. Aiempi altistuminen tremelimumabille tai durvalumabille tai muulle antisytotoksiselle T-lymfosyyteihin liittyvälle antigeenille 4 (CTLA-4), ohjelmoidulle solukuolema-1:lle (PD-1), ohjelmoidulle solukuoleman ligandille 1 (PD-L1) ) vasta-aineita.
2. Aiemmin vakavia allergisia reaktioita tuntemattomille allergeeneille tai tutkimuslääkkeiden komponenteille.
3. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus paitsi autoimmuuninen kilpirauhastulehdus tai vitiligo.
4. Mikä tahansa aikaisempi asteen ≥ 3 immuunijärjestelmään liittyvä haittatapahtuma (irAE) tai mikä tahansa aikaisempi kortikosteroideille vastustuskykyinen irAE.
5. Tunnettu aktiivinen tai krooninen virushepatiitti tai jonkin tyyppinen hepatiitti anamneesissa viimeisen 6 kuukauden aikana.
6. Sarkoidoosi-oireyhtymän historia.
7. Aktiivinen tai aiempi tulehduksellinen suolistosairaus (koliitti, Crohnin tauti), divertikuliitti, ärtyvä suolistosairaus, keliakia tai muu vakava, krooninen maha-suolikanavan sairaus, johon liittyy ripuli. Aktiivinen tai aiempi systeeminen lupus erythematosus tai Wegenerin granulomatoosi.
8. Keskushermoston metastaattinen sairaus, jolle on saattanut olla muita hoitovaihtoehtoja, mukaan lukien sädehoito.
9. Tunnettu immuunikatovirus tai aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV).
10. Muut aktiiviset vakavat sairaudet (esim. vakavat infektiot, jotka vaativat antibiootteja).
11. Jos koehenkilö oli aiemmin saanut tutkimushoitoa, viimeinen tutkimusannos annettiin 4 viikon kuluessa tutkimuksen päivästä 1 tai tutkimushoidosta johtuvat haittavaikutukset eivät olleet parantuneet asteeseen 1 tai parempaan.
12. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 30 päivän sisällä ennen päivää 1 tai toipumassa aiemmasta leikkauksesta.
13. Psyykkinen vajaatoiminta, joka on saattanut heikentää kykyä antaa tietoinen suostumus ja noudattaa tutkimuksen vaatimuksia.
14. Immunologisten ja kliinisten seuranta-arviointien puute.
15. Naiset, jotka imettävät tai raskaana, mikä on todistettu positiivisella seerumin raskaustestillä (minimiherkkyys 25 IU/l tai vastaava yksikkö ihmisen koriongonadotropiinia [HCG]).

16. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden, jotka olivat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on täytynyt käyttää vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta lähtien ja heidän on suostuttava jatkamaan tällaisten varotoimenpiteiden käyttöä 90 päivän ajan viimeisen durvalumabiannoksen jälkeen. tai 6 kuukauden ajan viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -annoksen jälkeen (sen mukaan kumpi oli pidempi). Naishenkilön steriloimattomien miespuolisten kumppanien on täytynyt käyttää mieskondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta koko tämän ajan. Ehkäisyhoidon lopettamisesta tämän jälkeen olisi pitänyt keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen koko kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana oli hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan olleet hyväksyttäviä syntyvyyden hallintamenetelmiä.

    Naishenkilöiden olisi myös pitänyt pidättäytyä imettämästä koko yllä kuvatun ajan.

    Hedelmällisessä iässä olevat naiset määriteltiin ne, jotka eivät olleet kirurgisesti steriilejä (eli molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio, molemminpuolinen munanpoisto tai täydellinen kohdunpoisto) tai postmenopausaalisilla.

    Naiset katsottiin postmenopausaalisille, jos he olivat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset sovellettiin:

    • Alle 50-vuotiaita naisia ​​pidettiin postmenopausaaleina, jos heillä oli ollut kuukautisia yli 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heillä oli luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot postmenopausaalisella alueella tai heillä oli kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
    • ≥ 50-vuotiaat naiset katsottiin postmenopausaaleiksi, jos heillä oli ollut amenorreaa 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä oli säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet ja viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten, heillä oli kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeisten kuukautisten kanssa >1 vuosi sitten, tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto).

    Steriloimattomien miespuolisten koehenkilöiden, jotka olivat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naispuolisen kumppanin kanssa, on täytynyt käyttää mieskondomeja ja spermisidiä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabiannoksen jälkeen tai 6 kuukauden kuluessa viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -annoksen saamisesta (kumpi tahansa oli pidempi). Miespuolisten (hedelmällisessä iässä olevien) naispuolisten kumppanien on täytynyt käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tämän ajan. Ehkäisyhoidon lopettamisesta tämän jälkeen olisi pitänyt keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen koko kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana oli hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan olleet hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

    Miesten olisi pitänyt pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta koko yllä kuvatun ajan.

    Erittäin tehokkaaksi ehkäisymenetelmäksi määriteltiin sellainen, joka johdonmukaisesti ja oikein käytettynä johti alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa). Huomaa, että joitain ehkäisymenetelmiä ei pidetty erittäin tehokkaina (esim. miesten tai naisten kondomi spermisidin kanssa tai ilman; naisten korkki, kalvo tai sieni spermisidin kanssa tai ilman; kuparia sisältämätön kohdunsisäinen laite; vain progestiinia sisältävät suun kautta otettavat hormonaaliset ehkäisytabletit, joissa estokyky on ovulaatio ei ole ensisijainen vaikutustapa [lukuun ottamatta Cerazettea/desogestreeliä, jota pidettiin erittäin tehokkaana] ja kolmivaiheisia yhdistelmäehkäisytabletteja).

17. Mikä tahansa sairaus, joka hoitavan lääkärin kliinisen arvion mukaan todennäköisesti esti tutkittavaa noudattamasta jotakin tutkimussuunnitelman osa-aluetta tai joka on saattanut asettaa potilaan kohtuuttoman riskin.
18. Koehenkilöt eivät saa olla luovuttaneet verta tutkimuksen aikana ja vähintään 90 päivään viimeisen durvalumabihoidon jälkeen tai 6 kuukautta viimeisen tremelimumabihoidon jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi.