Een fase 1-onderzoek om MEDI4736 in combinatie met tremelimumab te evalueren

Inclusiecriteria

1. Histologisch of cytologisch bevestigde eierstokkanker, colorectale kanker, niet-triple-negatieve borstkanker, niercelcarcinoom en baarmoederhalskanker, met ten minste één laesie meetbaar volgens de immuungerelateerde responscriteria (irRC) die niet eerder is bestraald. OPMERKING: volgens amendement 5 werden de ziektetoestanden van niet-kleincellige longkanker en hoofd-halskanker uit het onderzoek verwijderd en vervangen door niet-drievoudige negatieve borstkanker.
2. Reageerde niet op of viel terug na standaardbehandeling of weigerde of kwam niet in aanmerking voor standaardbehandeling.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0-2.
4. Verwachte levensduur langer dan 6 maanden.

5. Op het moment van dag 1 van het onderzoek moeten proefpersonen met hersenmetastasen gedurende ten minste 4 weken asymptomatisch zijn geweest en:

   • ten minste 8 weken zonder tumorprogressie na radiotherapie van de gehele hersenen;
   • ten minste 4 weken na craniotomie en resectie of stereotactische radiochirurgie;
   • minimaal 3 weken zonder nieuwe hersenmetastasen zoals aangetoond met magnetische resonantie beeldvorming (MRI)/computertomografie (CT).

6. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, zoals hieronder gedefinieerd:

   • hemoglobine ≥ 9 g/dl
   • absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/mm^3
   • aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm^3
   • totaal bilirubine binnen normaal bereik, tenzij geassocieerd met lever- en galmetastasen of het syndroom van Gilbert, dan totaal bilirubine ≤ 2 × de bovengrens van normaal (ULN)
   • alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN tenzij geassocieerd met levermetastasen, dan ALAT en ASAT ≤ 5 × ULN
   • creatinine ≤ 2,0 mg/dL
7. Op de hoogte zijn gebracht van andere behandelingsmogelijkheden.
8. Leeftijd ≥ 18 jaar.
9. In staat en bereid om geldige schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
10. In staat en bereid om geldige schriftelijke toestemming te geven voor gearchiveerde tumormonsters.
11. In staat en bereid om geldige schriftelijke toestemming te geven voor biopsiemonsters (proefpersonen met biopsiebare tumoren, en indien klinisch aangewezen, alleen in de expansiefase).

Uitsluitingscriteria

1. Eerdere blootstelling aan tremelimumab of durvalumab of ander anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4), anti-geprogrammeerde celdood-1 (PD-1), anti-geprogrammeerde celdood ligand-1 (PD-L1) ) antistoffen.
2. Geschiedenis van ernstige allergische reacties op onbekende allergenen of componenten van de onderzoeksgeneesmiddelen.
3. Actieve of eerdere auto-immuunziekte behalve auto-immuun thyroïditis of vitiligo.
4. Elke eerdere graad ≥ 3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) of elke eerdere corticosteroïd-refractaire irAE.
5. Bekende actieve of chronische virale hepatitis of voorgeschiedenis van een vorm van hepatitis in de afgelopen 6 maanden.
6. Geschiedenis van het sarcoïdosesyndroom.
7. Actieve of voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte (colitis, ziekte van Crohn), diverticulitis, prikkelbare darmziekte, coeliakie of andere ernstige, chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree. Actieve of voorgeschiedenis van systemische lupus erythematosus of Wegener-granulomatose.
8. Gemetastaseerde ziekte naar het centrale zenuwstelsel waarvoor mogelijk andere therapeutische opties beschikbaar waren, waaronder radiotherapie.
9. Bekende immunodeficiëntie of actief humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
10. Andere actieve ernstige ziekten (bijv. ernstige infecties waarvoor antibiotica nodig zijn).
11. Als een proefpersoon eerder een onderzoeksbehandeling heeft ondergaan, de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling is toegediend binnen 4 weken na dag 1 van het onderzoek of bijwerkingen die aan de onderzoeksbehandeling zijn toe te schrijven, niet zijn verdwenen tot graad 1 of beter.
12. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 30 dagen voorafgaand aan dag 1 of nog herstellende van een eerdere operatie.
13. Geestelijke beperking die mogelijk het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de vereisten van het onderzoek in gevaar heeft gebracht.
14. Gebrek aan beschikbaarheid voor immunologische en klinische follow-upbeoordelingen.
15. Vrouwen die borstvoeding gaven of zwanger waren, zoals blijkt uit een positieve serumzwangerschapstest (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]).

16. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en seksueel actief waren met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode hebben gebruikt vanaf het moment van screening en moeten ermee hebben ingestemd dergelijke voorzorgsmaatregelen gedurende 90 dagen na de laatste dosis durvalumab te blijven gebruiken of gedurende 6 maanden na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab (welke van de twee het langst was). Niet-gesteriliseerde mannelijke partners van een vrouwelijke proefpersoon moeten gedurende deze periode mannelijke condooms plus zaaddodend middel hebben gebruikt. Stopzetting van anticonceptie na dit punt had met een verantwoordelijke arts moeten worden besproken. Niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van de proef en de uitwasperiode van het medicijn was een acceptabele praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode waren echter geen acceptabele methoden voor anticonceptie.

    Vrouwelijke proefpersonen hadden gedurende de hierboven beschreven periode ook geen borstvoeding moeten geven.

    Vrouwen in de vruchtbare leeftijd werden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel waren (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzaal.

    Vrouwen werden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch waren zonder een alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen waren van toepassing:

    • Vrouwen jonger dan 50 jaar werden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch waren na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hadden in het postmenopauzale bereik voor de instelling of ondergingen chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
    • Vrouwen ≥ 50 jaar oud werden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch waren na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hadden met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hadden gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

    Niet-gesteriliseerde mannelijke proefpersonen die seksueel actief waren met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten mannelijke condooms plus zaaddodend middel hebben gebruikt vanaf de screening tot en met 90 dagen na de laatste dosis durvalumab of tot 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis durvalumab + tremelimumab (afhankelijk van welke was langer). Vrouwelijke partners (in de vruchtbare leeftijd) van een mannelijke proefpersoon moeten gedurende deze periode een zeer effectieve anticonceptiemethode hebben gebruikt. Stopzetting van anticonceptie na dit punt had met een verantwoordelijke arts moeten worden besproken. Niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van de proef en de uitwasperiode van het medicijn was een acceptabele praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode waren echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

    Mannelijke proefpersonen hadden gedurende de hierboven beschreven periode moeten afzien van spermadonatie.

    Een zeer effectieve anticonceptiemethode werd gedefinieerd als een methode die resulteerde in een laag faalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik. Houd er rekening mee dat sommige anticonceptiemethoden niet als zeer effectief werden beschouwd (bijv. mannelijk of vrouwencondoom met of zonder zaaddodend middel; vrouwenkapje, diafragma of sponsje met of zonder zaaddodend middel; niet-koperhoudend spiraaltje; orale hormonale anticonceptiepillen met alleen progestageen waarbij remming ovulatie niet het primaire werkingsmechanisme is [met uitzondering van Cerazette/desogestrel, dat als zeer effectief werd beschouwd] en driefasige gecombineerde orale anticonceptiepillen).

17. Elke aandoening die, naar het klinische oordeel van de behandelend arts, de proefpersoon ervan weerhield om aan enig aspect van het protocol te voldoen of die de proefpersoon een onaanvaardbaar risico zou kunnen hebben opgeleverd.
18. Proefpersonen mogen geen bloed hebben gedoneerd tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste behandeling met durvalumab of 6 maanden na de laatste behandeling met tremelimumab, afhankelijk van wat het langst was.