MEDI4736とトレメリムマブの併用を評価する第1相試験

包含基準

1. -組織学的または細胞学的に確認された卵巣がん、結腸直腸がん、非トリプルネガティブ乳がん、腎細胞がんおよび子宮頸がん。免疫関連反応基準（irRC）によって測定可能な病変が少なくとも1つあり、これまでに放射線照射を受けていない。 注: 修正 5 により、非小細胞肺がんおよび頭頸部がんの病態は研究から削除され、非トリプルネガティブ乳がんに置き換えられました。
2. 標準治療に反応しなかった、または標準治療後に再発したか、または標準治療を拒否したか、標準治療の資格がなかった。
3. 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータスは 0-2。
4. 予想寿命は6か月以上。

5. 研究1日目の時点で、脳転移のある被験者は少なくとも4週間無症状であり、かつ以下の条件を満たしている必要があります。

   • 全脳放射線治療後、少なくとも 8 週間腫瘍の進行が認められない。
   • 開頭術および切除または定位放射線手術から少なくとも 4 週間。
   • 磁気共鳴画像法（MRI）/コンピュータ断層撮影法（CT）によって証明されるように、少なくとも3週間は新たな脳転移がないこと。

6. 以下に定義されている適切な臓器および骨髄機能:

   • ヘモグロビン ≥ 9 g/dL
   • 好中球の絶対数 ≥ 1500/mm^3
   • 血小板数 ≥ 100,000/mm^3
   • 肝胆道転移またはギルバート症候群に関連しない限り、総ビリルビンが正常範囲内にある場合、総ビリルビン ≤ 2 × 正常上限 (ULN)
   • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5 × ULN、肝転移に関連しない場合、ALT および AST ≤ 5 × ULN
   • クレアチニン ≤ 2.0 mg/dL
7. 他の治療法について説明を受けています。
8. 年齢 18 歳以上。
9. 有効な書面によるインフォームドコンセントを与える能力と意欲がある。
10. アーカイブ腫瘍サンプルに対して有効な書面による同意を与える能力と意欲がある。
11. 生検サンプルに対して有効な書面による同意を得ることができ、またその意思があること（生検可能な腫瘍を有する被験者、および臨床的に適切な場合は拡大期のみ）。

除外基準

1. トレメリムマブまたはデュルバルマブ、またはその他の抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）、抗プログラム細胞死-1（PD-1）、抗プログラム細胞死リガンド-1（PD-L1）への以前の曝露）抗体。
2. -未知のアレルゲンまたは治験薬の成分に対する重度のアレルギー反応の病歴。
3. 自己免疫性甲状腺炎または白斑を除く活動性または以前の自己免疫疾患。
4. -以前のグレード3以上の免疫関連有害事象（irAE）、または以前のコルチコステロイド抵抗性irAE。
5. -既知の活動性または慢性ウイルス性肝炎、または過去6か月以内のあらゆる種類の肝炎の病歴。
6. サルコイドーシス症候群の病歴。
7. 炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病）、憩室炎、過敏性腸疾患、セリアック病、または下痢を伴うその他の重篤な慢性胃腸疾患の活動性または既往歴。 全身性エリテマトーデスまたはウェゲナー肉芽腫症の活動性または既往歴がある。
8. 放射線療法を含む他の治療法が利用可能であった可能性がある中枢神経系への転移性疾患。
9. 既知の免疫不全または活動性ヒト免疫不全ウイルス (HIV)。
10. その他の進行中の重篤な病気（抗生物質を必要とする重篤な感染症など）。
11. 対象が以前に治験治療を受けている場合、治験治療の最後の用量が治験1日目から4週間以内に投与されているか、治験治療に起因するAEがグレード1以上に解決していなかった場合。
12. -1日目前の30日以内に大規模な外科的処置（治験責任医師が定義）、または以前の手術からまだ回復中。
13. インフォームドコンセントを与え、研究の要件に従う能力を損なった可能性がある精神障害。
14. 免疫学的および臨床的な追跡評価が利用できない。
15. 血清妊娠検査陽性（最低感度25 IU/Lまたはヒト絨毛性ゴナドトロピン[HCG]の同等単位）で証明された授乳中または妊娠中の女性。

16. 不妊手術を受けていない男性パートナーと性行為を行った妊娠の可能性のある女性被験者は、スクリーニング時から少なくとも1つの非常に効果的な避妊方法を使用していなければならず、デュルバルマブの最後の投与後90日間はそのような予防策を継続することに同意していなければならない。または、デュルバルマブ + トレメリムマブの最終投与後 6 か月間（いずれか長い方）。 女性被験者の不妊手術を受けていない男性パートナーは、この期間を通じて男性用コンドームと殺精子剤を使用しなければなりません。 この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と話し合うべきでした。 試験期間と薬物休薬期間の合計期間中、性行為を行わないことは許容される行為であった。ただし、定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊方法として認められませんでした。

    女性被験者も、上記の期間を通じて授乳を控えるべきでした。

    妊娠の可能性のある女性は、外科的に不妊（すなわち、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または子宮全摘術）を受けていない、または閉経後の女性として定義された。

    女性は、別の医学的原因がないのに 12 か月間無月経が続いた場合、閉経後であるとみなされました。 次の年齢固有の要件が適用されます。

    • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、または治療を受けた場合、閉経後であるとみなされました。外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）。
    • 50歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン治療の中止後12か月以上無月経であった場合、最後の月経が1年以上前で放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経で化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後とみなされた。 1年以上前、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管切除術、または子宮摘出術）を受けた。

    妊娠の可能性のある女性パートナーと性的活動を行った非不妊男性被験者は、スクリーニングからデュルバルマブの最終投与後90日間、またはデュルバルマブ+トレメリムマブの最終投与後6か月（いずれかの方）まで、男性用コンドームと殺精子剤を使用していなければならない。長かったです）。 男性被験者の（妊娠の可能性のある）女性パートナーは、この期間を通じて非常に効果的な避妊方法を使用していたに違いありません。 この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と話し合うべきでした。 試験期間と薬物休薬期間の合計期間中、性行為を行わないことは許容される行為であった。ただし、定期的な禁欲、リズム法、離脱法は許容できる避妊方法ではありませんでした。

    男性被験者は、上記の期間を通じて精子提供を控えるべきでした。

    非常に効果的な避妊方法とは、一貫して正しく使用した場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) ものであると定義されています。 一部の避妊方法は効果が高いとは考えられていないことに注意してください（例：殺精子剤の有無にかかわらず男性用または女性用のコンドーム、殺精子剤の有無にかかわらず女性用キャップ、隔膜、またはスポンジ、銅を含まない子宮内避妊具、阻害が認められるプロゲストゲンのみの経口ホルモン避妊薬）排卵の抑制は主要な作用機序ではない[非常に効果的であると考えられていたセラゼット/デソゲストレルを除く];および三相併用経口避妊薬)。

17. 治療医師の臨床的判断において、被験者がプロトコールのいずれかの側面に従うことを妨げる可能性が高い、または被験者を許容できないリスクにさらす可能性がある状態。
18. 被験者は、研究期間中、最後のデュルバルマブ治療後少なくとも90日間、または最後のトレメリムマブ治療後6か月のいずれか長い方の間、献血を行ってはなりません。