En fase 1-studie for å evaluere MEDI4736 i kombinasjon med tremelimumab

Inklusjonskriterier

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet eggstokkreft, tykktarmskreft, ikke-trippel negativ brystkreft, nyrecellekarsinom og livmorhalskreft, med minst én lesjon som kan måles med de immunrelaterte responskriteriene (irRC) som ikke tidligere er bestrålet. MERK: I henhold til endring 5 ble sykdomstilstandene for ikke-småcellet lungekreft og hode- og halskreft fjernet fra studien og ble erstattet av ikke-trippel negativ brystkreft.
2. Klarte ikke å respondere på eller fikk tilbakefall etter standardbehandling eller avviste eller var ikke kvalifisert for standardbehandling.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2.
4. Forventet levetid over 6 måneder.

5. På tidspunktet for dag 1 av studien, må forsøkspersoner med hjernemetastaser ha vært asymptomatiske i minst 4 uker og:

   • minst 8 uker uten tumorprogresjon etter strålebehandling av hele hjernen;
   • minst 4 uker siden kraniotomi og reseksjon eller stereotaktisk radiokirurgi;
   • minst 3 uker uten nye hjernemetastaser som vist ved magnetisk resonanstomografi (MRI)/computertomografi (CT).

6. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon, som definert nedenfor:

   • hemoglobin ≥ 9 g/dL
   • absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm^3
   • antall blodplater ≥ 100 000/mm^3
   • total bilirubin innenfor normale områder med mindre assosiert med hepatobiliære metastaser eller Gilbert syndrom, deretter total bilirubin ≤ 2 × øvre normalgrense (ULN)
   • alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN med mindre assosiert med levermetastaser, deretter ALT og ASAT ≤ 5 × ULN
   • kreatinin ≤ 2,0 mg/dL
7. Har blitt informert om andre behandlingsmuligheter.
8. Alder ≥ 18 år.
9. Kan og vil gi gyldig skriftlig informert samtykke.
10. Kunne og villig gi gyldig skriftlig samtykke til arkiverte tumorprøver.
11. Kan og vil gi gyldig skriftlig samtykke til biopsiprøver (personer med biopsierbare svulster, og hvis det er klinisk hensiktsmessig, kun i ekspansjonsfasen).

Eksklusjonskriterier

1. Tidligere eksponering for tremelimumab eller durvalumab eller annen anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4), anti-programmert celledød-1 (PD-1), anti-programmert celledød ligand-1 (PD-L1) ) antistoffer.
2. Anamnese med alvorlige allergiske reaksjoner på ukjente allergener eller komponenter i studiemedikamentene.
3. Aktiv eller tidligere autoimmun sykdom bortsett fra autoimmun tyreoiditt eller vitiligo.
4. Enhver tidligere immunrelatert bivirkning av grad ≥ 3 (irAE) eller tidligere kortikosteroidrefraktær irAE.
5. Kjent aktiv eller kronisk viral hepatitt eller historie med noen type hepatitt i løpet av de siste 6 månedene.
6. Historie med sarkoidose syndrom.
7. Aktiv eller historie med inflammatorisk tarmsykdom (kolitt, Crohns), divertikulitt, irritabel tarmsykdom, cøliaki eller andre alvorlige, kroniske, gastrointestinale tilstander assosiert med diaré. Aktiv eller tidligere systemisk lupus erythematosus eller Wegeners granulomatose.
8. Metastatisk sykdom i sentralnervesystemet som andre terapeutiske alternativer, inkludert strålebehandling, kan ha vært tilgjengelige for.
9. Kjent immunsvikt eller aktivt humant immunsviktvirus (HIV).
10. Andre aktive alvorlige sykdommer (f.eks. alvorlige infeksjoner som krever antibiotika).
11. Hvis en forsøksperson tidligere har mottatt undersøkelsesbehandling, ble den siste dosen av undersøkelsesbehandlingen administrert innen 4 uker etter dag 1 av studien, eller bivirkning(er) som kan tilskrives undersøkelsesbehandling hadde ikke gått over til grad 1 eller bedre.
12. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 30 dager før dag 1 eller fortsatt å komme seg etter tidligere operasjon.
13. Psykisk svekkelse som kan ha kompromittert evnen til å gi informert samtykke og overholde kravene til studien.
14. Manglende tilgjengelighet for immunologiske og kliniske oppfølgingsvurderinger.
15. Kvinner som amet eller var gravide som bevist ved positiv serumgraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter humant koriongonadotropin [HCG]).

16. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder som var seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner må ha brukt minst én svært effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for screening og må ha samtykket til å fortsette å bruke slike forholdsregler i 90 dager etter siste dose med durvalumab eller i 6 måneder etter siste dose av durvalumab + tremelimumab (avhengig av hva som var lengst). Ikke-steriliserte mannlige partnere til en kvinnelig forsøksperson må ha brukt mannlige kondomer pluss sæddrepende middel i hele denne perioden. Opphør av prevensjon etter dette punktet burde vært diskutert med ansvarlig lege. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele forsøksperioden og utvaskingsperioden var en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden var ikke akseptable metoder for prevensjon.

    Kvinnelige forsøkspersoner burde også ha avstått fra å amme i hele perioden beskrevet ovenfor.

    Kvinner i fertil alder ble definert som de som ikke var kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller postmenopausal.

    Kvinner ble ansett som postmenopausale hvis de hadde vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjaldt:

    • Kvinner under 50 år ble ansett som postmenopausale hvis de hadde vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de hadde nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinner ≥ 50 år ble ansett som postmenopausale hvis de hadde vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert menopause med siste menopause for >1 år siden, hadde cellegiftindusert menopause med siste menstruasjon >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

    Ikke-steriliserte mannlige forsøkspersoner som var seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må ha brukt mannlige kondomer pluss sæddrepende middel fra screening til 90 dager etter siste dose av durvalumab eller gjennom 6 måneder etter mottak av siste dose av durvalumab + tremelimumab (avhengig av hva som er var lengre). Kvinnelige partnere (av fertil alder) til en mannlig forsøksperson må ha brukt en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom denne perioden. Opphør av prevensjon etter dette punktet burde vært diskutert med ansvarlig lege. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele forsøksperioden og utvaskingsperioden var en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden var ikke akseptable prevensjonsmetoder.

    Mannlige forsøkspersoner bør ha avstått fra sæddonasjon i hele perioden beskrevet ovenfor.

    En svært effektiv prevensjonsmetode ble definert som en som resulterte i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den ble brukt konsekvent og riktig. Vær oppmerksom på at noen prevensjonsmetoder ikke ble ansett som svært effektive (f.eks. kondom for menn eller kvinner med eller uten sæddrepende middel; hunnhette, membran eller svamp med eller uten sæddrepende middel; intrauterin enhet som ikke inneholder kobber; orale hormonelle prevensjonspiller som kun inneholder gestagen der hemming eggløsning er ikke den primære virkemåten [unntatt Cerazette/desogestrel som ble ansett som svært effektivt]; og trefasede kombinerte p-piller).

17. Enhver tilstand som, etter den behandlende legens kliniske vurdering, sannsynligvis ville hindre pasienten i å overholde noen aspekter av protokollen, eller som kan ha satt pasienten i en uakseptabel risiko.
18. Forsøkspersonene må ikke ha donert blod under studien og i minst 90 dager etter siste durvalumab-behandling eller 6 måneder etter siste tremelimumab-behandling, avhengig av hva som var lengst.