En fas 1-studie för att utvärdera MEDI4736 i kombination med tremelimumab

Inklusionskriterier

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad äggstockscancer, kolorektal cancer, icke-trippelnegativ bröstcancer, njurcellscancer och livmoderhalscancer, med minst en lesion som kan mätas med de immunrelaterade svarskriterierna (irRC) som inte tidigare bestrålats. OBS: Enligt ändringsförslag 5 togs sjukdomstillstånden av icke-småcellig lungcancer och huvud- och halscancer bort från studien och ersattes av icke-trippelnegativ bröstcancer.
2. Misslyckades med att svara på eller fick återfall efter standardbehandling eller avböjde eller var inte kvalificerad för standardbehandling.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-2.
4. Förväntad livslängd längre än 6 månader.

5. Vid tidpunkten för dag 1 av studien måste försökspersoner med hjärnmetastaser ha varit asymtomatiska i minst 4 veckor och:

   • minst 8 veckor utan tumörprogression efter strålbehandling av hela hjärnan;
   • minst 4 veckor efter kraniotomi och resektion eller stereotaktisk strålkirurgi;
   • minst 3 veckor utan nya hjärnmetastaser, vilket framgår av magnetisk resonanstomografi (MRT)/datortomografi (CT).

6. Tillräcklig organ- och märgfunktion, enligt definitionen nedan:

   • hemoglobin ≥ 9 g/dL
   • absolut antal neutrofiler ≥ 1500/mm^3
   • trombocytantal ≥ 100 000/mm^3
   • totalt bilirubin inom normala intervall om det inte är associerat med lever- och gallmetastaser eller Gilberts syndrom, då totalt bilirubin ≤ 2 × den övre normalgränsen (ULN)
   • alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 × ULN om de inte är associerade med levermetastaser, sedan ALT och ASAT ≤ 5 × ULN
   • kreatinin ≤ 2,0 mg/dL
7. Har informerats om andra behandlingsalternativ.
8. Ålder ≥ 18 år.
9. Kan och vill ge ett giltigt skriftligt informerat samtycke.
10. Kan och vill ge giltigt skriftligt medgivande för arkiverade tumörprover.
11. Kan och vill ge ett giltigt skriftligt medgivande för biopsiprover (försökspersoner med biopsierbara tumörer, och om det är kliniskt lämpligt, endast i expansionsfasen).

Exklusions kriterier

1. Tidigare exponering för tremelimumab eller durvalumab eller annan anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen-4 (CTLA-4), anti-programmerad celldöd-1 (PD-1), anti-programmerad celldöd ligand-1 (PD-L1) ) antikroppar.
2. Historik med allvarliga allergiska reaktioner mot okända allergener eller komponenter i studieläkemedlen.
3. Aktiv eller tidigare autoimmun sjukdom förutom autoimmun tyreoidit eller vitiligo.
4. Alla tidigare immunrelaterad biverkning av grad ≥ 3 (irAE) eller någon tidigare kortikosteroidrefraktär irAE.
5. Känd aktiv eller kronisk viral hepatit eller historia av någon typ av hepatit under de senaste 6 månaderna.
6. Historien om sarkoidossyndrom.
7. Aktiv eller historia av inflammatorisk tarmsjukdom (kolit, Crohns), divertikulit, irritabel tarmsjukdom, celiaki eller andra allvarliga, kroniska, gastrointestinala tillstånd associerade med diarré. Aktiv eller anamnes på systemisk lupus erythematosus eller Wegeners granulomatos.
8. Metastaserande sjukdom i centrala nervsystemet för vilken andra terapeutiska alternativ, inklusive strålbehandling, kan ha varit tillgängliga.
9. Känd immunbrist eller aktivt humant immunbristvirus (HIV).
10. Andra aktiva allvarliga sjukdomar (t.ex. allvarliga infektioner som kräver antibiotika).
11. Om en försöksperson tidigare fått prövningsbehandling, administrerades den sista dosen av undersökningsbehandlingen inom 4 veckor från dag 1 av studien eller så hade biverkningar hänförliga till prövningsbehandling inte försvunnit till grad 1 eller bättre.
12. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 30 dagar före dag 1 eller fortfarande återhämta sig från tidigare operation.
13. Psykisk funktionsnedsättning som kan ha äventyrat förmågan att ge informerat samtycke och följa studiens krav.
14. Brist på tillgänglighet för immunologiska och kliniska uppföljningsbedömningar.
15. Kvinnor som ammade eller var gravida, vilket framgår av positivt serumgraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin [HCG]).

16. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder som var sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste ha använt minst en mycket effektiv preventivmetod från tidpunkten för screening och måste ha gått med på att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder i 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab eller i 6 månader efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab (beroende på vilket som var längst). Icke-steriliserade manliga partners till en kvinnlig försöksperson måste ha använt manliga kondomer plus spermiedödande medel under hela denna period. Upphörande av preventivmedel efter denna punkt borde ha diskuterats med en ansvarig läkare. Att inte engagera sig i sexuell aktivitet under hela försöket och läkemedlets tvättperiod var en acceptabel praxis; periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden var dock inte acceptabla metoder för preventivmedel.

    Kvinnliga försökspersoner bör också ha avstått från att amma under den period som beskrivs ovan.

    Kvinnor i fertil ålder definierades som de som inte var kirurgiskt sterila (d.v.s. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) eller postmenopausala.

    Kvinnor ansågs postmenopausala om de hade varit amenorroiska i 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gällde:

    • Kvinnor <50 år ansågs vara postmenopausala om de hade varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de hade nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinnor ≥ 50 år ansågs vara postmenopausala om de hade varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för mer än 1 år sedan, haft kemoterapi-inducerad klimakteriet med sista mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

    Icke-steriliserade manliga försökspersoner som var sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste ha använt manliga kondomer plus spermiedödande medel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab eller till och med 6 månader efter mottagandet av den sista dosen av durvalumab + tremelimumab (beroende på vilket som helst var längre). Kvinnliga partner (i fertil ålder) till en manlig försöksperson måste ha använt en mycket effektiv preventivmetod under denna period. Upphörande av preventivmedel efter denna punkt borde ha diskuterats med en ansvarig läkare. Att inte engagera sig i sexuell aktivitet under hela försöket och läkemedlets tvättperiod var en acceptabel praxis; periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden var dock inte acceptabla preventivmedel.

    Manliga försökspersoner bör ha avstått från spermiedonation under den period som beskrivs ovan.

    En mycket effektiv preventivmetod definierades som en som resulterade i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den användes konsekvent och korrekt. Observera att vissa preventivmetoder inte ansågs vara särskilt effektiva (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom med eller utan spermiedödande medel; honkåpa, diafragma eller svamp med eller utan spermiedödande medel; icke-kopparinnehållande intrauterin enhet; orala hormonella p-piller som endast innehåller gestagen där hämning ägglossning är inte det primära verkningssättet [exklusive Cerazette/desogestrel som ansågs mycket effektivt] och trefasiska kombinerade p-piller).

17. Varje tillstånd som, enligt den behandlande läkarens kliniska bedömning, sannolikt skulle hindra patienten från att följa någon aspekt av protokollet eller som kan ha utsätter patienten för en oacceptabel risk.
18. Försökspersoner får inte ha donerat blod under studien och i minst 90 dagar efter den senaste durvalumab-behandlingen eller 6 månader efter den senaste tremelimumab-behandlingen, beroende på vilket som var längst.