Studie fáze 1 k vyhodnocení MEDI4736 v kombinaci s tremelimumabem

Kritéria pro zařazení

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená rakovina vaječníků, kolorektální rakovina, non-triple negativní rakovina prsu, renální buněčný karcinom a rakovina děložního čípku, s alespoň jednou lézí měřitelnou pomocí imunitně podmíněných kritérií odezvy (irRC), která nebyla dříve ozářena. POZNÁMKA: Podle pozměňovacího návrhu 5 byly chorobné stavy nemalobuněčného karcinomu plic a karcinomu hlavy a krku ze studie odstraněny a byly nahrazeny netriple negativním karcinomem prsu.
2. Nereagoval na standardní léčbu nebo se po standardní léčbě recidivoval nebo odmítl nebo nebyl způsobilý pro standardní léčbu.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
4. Předpokládaná životnost delší než 6 měsíců.

5. V době 1. dne studie musí být jedinci s mozkovými metastázami asymptomatičtí po dobu alespoň 4 týdnů a:

   • alespoň 8 týdnů bez progrese nádoru po jakékoli radioterapii celého mozku;
   • alespoň 4 týdny od kraniotomie a resekce nebo stereotaktické radiochirurgie;
   • alespoň 3 týdny bez nových mozkových metastáz, jak dokazuje magnetická rezonance (MRI)/počítačová tomografie (CT).

6. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm^3
   • počet krevních destiček ≥ 100 000/mm^3
   • celkový bilirubin v normálním rozmezí, pokud není spojen s hepatobiliárními metastázami nebo Gilbertovým syndromem, pak celkový bilirubin ≤ 2 × horní hranice normálu (ULN)
   • alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN, pokud nejsou spojeny s metastázami v játrech, pak ALT a AST ≤ 5 × ULN
   • kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
7. Byli informováni o dalších možnostech léčby.
8. Věk ≥ 18 let.
9. Schopný a ochotný dát platný písemný informovaný souhlas.
10. Schopný a ochotný dát platný písemný souhlas s archivními vzorky nádorů.
11. Schopný a ochotný dát platný písemný souhlas pro vzorky biopsie (subjekty s biopsií nádory, a pokud je to klinicky vhodné, pouze ve fázi expanze).

Kritéria vyloučení

1. Předchozí expozice tremelimumabu nebo durvalumabu nebo jinému anticytotoxickému antigenu-4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA-4), anti-programované buněčné smrti-1 (PD-1), anti-programované buněčné smrti ligand-1 (PD-L1 ) protilátky.
2. Anamnéza závažných alergických reakcí na jakékoli neznámé alergeny nebo jakékoli složky studovaných léků.
3. Aktivní nebo předchozí autoimunitní onemocnění s výjimkou autoimunitní tyreoiditidy nebo vitiliga.
4. Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥ 3 nebo jakákoli předchozí irAE refrakterní na kortikosteroidy.
5. Známá aktivní nebo chronická virová hepatitida nebo jakýkoli typ hepatitidy v anamnéze během posledních 6 měsíců.
6. Syndrom sarkoidózy v anamnéze.
7. Aktivní nebo v anamnéze zánětlivé onemocnění střev (kolitida, Crohnova choroba), divertikulitida, onemocnění dráždivého tračníku, celiakie nebo jiné závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem. Aktivní systémový lupus erythematodes nebo Wegenerova granulomatóza nebo v anamnéze.
8. Metastatické onemocnění do centrálního nervového systému, pro které mohou být dostupné jiné terapeutické možnosti, včetně radioterapie.
9. Známá imunodeficience nebo aktivní virus lidské imunodeficience (HIV).
10. Jiná aktivní závažná onemocnění (např. závažné infekce vyžadující antibiotika).
11. Pokud subjekt dříve dostával testovanou léčbu, byla poslední dávka testované léčby podána během 4 týdnů ode dne 1 studie nebo AE, které lze připsat testované léčbě, se nezměnily na stupeň 1 nebo lepší.
12. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 30 dnů před 1. dnem nebo se stále zotavuje z předchozího chirurgického zákroku.
13. Duševní poškození, které mohlo ohrozit schopnost poskytnout informovaný souhlas a splnit požadavky studie.
14. Nedostatek dostupnosti pro imunologické a klinické následné hodnocení.
15. Ženy, které kojily nebo byly těhotné, jak bylo prokázáno pozitivním těhotenským testem v séru (minimální citlivost 25 IU/l nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]).

16. Ženy ve fertilním věku, které byly sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musely od doby screeningu používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 90 dnů po poslední dávce durvalumabu nebo po dobu 6 měsíců po poslední dávce durvalumabu + tremelimumabu (podle toho, co bylo delší). Nesterilizovaní mužští partneři ženského subjektu museli během tohoto období používat mužské kondomy plus spermicid. Ukončení antikoncepce po tomto okamžiku by mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drogy bylo přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, metoda rytmu a metoda odvykání nebyly přijatelné metody kontroly porodnosti.

    Ženy by se také měly zdržet kojení během výše popsaného období.

    Ženy ve fertilním věku byly definovány jako ženy, které nebyly chirurgicky sterilní (tj. bilaterální tubární podvázání, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální.

    Ženy byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    • Ženy mladší 50 let byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud měly hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupily chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie).
    • Ženy ve věku ≥ 50 let byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

    Nesterilizovaní muži, kteří byli sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, museli používat mužské kondomy plus spermicid od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu nebo do 6 měsíců po obdržení poslední dávky durvalumabu + tremelimumabu (podle toho, co byl delší). Partnerky (ve fertilním věku) mužského subjektu musí po celou tuto dobu používat vysoce účinnou metodu antikoncepce. Ukončení antikoncepce po tomto okamžiku by mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drogy bylo přijatelnou praxí; periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nebyly přijatelné metody antikoncepce.

    Muži by se měli zdržet dárcovství spermií po celou dobu popsanou výše.

    Vysoce účinná metoda antikoncepce byla definována jako metoda, která při důsledném a správném používání vedla k nízké míře selhání (tj. méně než 1 % ročně). Všimněte si, že některé metody antikoncepce nebyly považovány za vysoce účinné (např. mužský nebo ženský kondom se spermicidem nebo bez něj; ženská čepice, bránice nebo houba se spermicidem nebo bez něj; nitroděložní tělísko bez obsahu mědi; perorální hormonální antikoncepční pilulky obsahující pouze gestagen s inhibicí ovulace není primárním mechanismem účinku [s výjimkou Cerazette/desogestrelu, který byl považován za vysoce účinný] a trojfázové kombinované perorální antikoncepční pilulky).

17. Jakýkoli stav, který by podle klinického úsudku ošetřujícího lékaře pravděpodobně bránil subjektu ve splnění jakéhokoli aspektu protokolu nebo který mohl subjekt vystavit nepřijatelnému riziku.
18. Subjekty nesmějí darovat krev během studie a po dobu alespoň 90 dnů po poslední léčbě durvalumabem nebo 6 měsíců po poslední léčbě tremelimumabem, podle toho, co bylo delší.